miércoles, 12 diciembre 2018
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Terapias actuales y emergentes para fibrosis hepática

La regeneración hepática representa una de las formas más extraordinarias de respuesta al daño tisular. Debido a sus implicaciones terapéuticas, ha sido motivo de un interés extraordinario en las últimas décadas. Pero, ¿Qué pasa cuando el hígado no puede regenerarse más, ante los diferentes tipos de daño? (es decir, alcohol, virus, esteato-hepatitis no alcohólica, daño autoinmune, daño biliar, exceso de hierro o cobre, etc.). Pues, se sabe que cada uno de estas causas ocasiona lesión hepatocelular inflamatoria persistente, con destrucción celular y finalmente a fibrosis hepática (F1-F3) y cirrosis (F4).

Esto y más mencionó el Dr. Don Rockey, coordinador general del Simposio de Fibrosis e Investigador de Universidad de Carolina del Sur, en Charlestón, quien presentó una charla titulada: “Terapias actuales y emergentes en fibrosis hepática del ser humano”, durante el Curso Moniotemático de Actualidades en Fibrosis, en la ciudad de Dallas Texas, el pasado 14-15 de septiembre.

Pero, exactamente ¿qué es lo que sucede ante una lesión continua hepática? Un evento esencial en este proceso "dinamico" ya que es la transición de células perisinusoidales residentes conocidas como hepáticas células estrelladas (células de Ito o estrelladas) desde un estado inactivo a un estado "activado". Este proceso es caracterizado por la producción de mayores cantidades de matriz extracelular (componentes de estructura y sostén de la célula) y expresión de α actina de músculo liso, la última característica consistente con su transformación a miofibroblastos, que poseen características intermedias entre fibroblasto y célula muscular lisa. Desempeñan un papel muy importante durante la inflamación, la reparación, la cicatrización y la regeneración de los tejidos en los diferentes órganos.

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El proceso de lesión es complejo e involucra aspectos de la síntesis y deposición de la matriz, así como de la degradación. Uno de los aspectos más notables de esta respuesta (como en todos tejidos) se potencia la producción de matriz extracelular o la fibrogénesis. La fibrogénesis después de la lesión hepática se caracteriza por un aumento múltiple de colágeno, así como el aumento en otros componentes de la matriz extracelular, como proteoglicanos, que son una clase especial de glucoproteínas, componentes secretados en la matriz extracelular y componentes integrales de las membranas plasmáticas.

El Dr. Don Rockey mencionó en su charla, los términos "reversión" y "regresión" que se utilizan indistintamente para indicar que la progresión de la fibrosis ha sido interrumpida; estos términos no están destinados a insinuar o implicar que el hígado ha vuelto a un estado histopatológico normal.

Múltiples mecanismos patogénicos subyacen a la regresión de la fibrosis. Estos están en gran parte centrados alrededor de la modulación de la activación de células estrelladas, la estimulación de la degradación de la matriz o la estimulación de muerte celular. De hecho, un mecanismo crítico de la regresión de la fibrosis está vinculado a la inhibición o reversión de la activación de las células estrelladas.

El enfoque más efectivo para revertir la fibrosis es eliminar la lesión primaria. La creciente evidencia científica también sugiere que la fibrosis es reversible después erradicación de la hepatitis C, y es probable que con la terapia antiviral muchos pacientes experimentarán una reversión sustancial de la fibrosis.

 

En términos de terapia antifibrótica primaria (es decir, dirigida a una vía fibrogénica, en lugar de la enfermedad subyacente), se han propuesto una serie de enfoques. Hasta la fecha, varios estudios en seres humanos han examinado el tratamiento antifibrótico primario en humanos, estos estudios han encontrado en gran parte que los tratamientos propuestos son ineficaces. Sin embargo, dada la nueva comprensión de la patogénesis de la fibrosis, las nuevas terapias continúan evolucionando. Es probable que solo sea cuestión de tiempo antes de que un agente (o agentes) efectivo sea ide

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ntificado.

Lo nuevo, desde la perspectiva del futuro y considerando lo aprendido de otros órganos, son dos moléculas, el NINTENANIB y la PIRFENIDONA que han demostrado eficacia en pruebas funcionales de pacientes con fibrosis pulmonar y por ello. Están autorizadas por la FDA para su uso en este grupo de pacientes.

El Dr. Jorge Luis Poo menciona que en nuestro país, México, la PIRFENIDONA, está disponible en una presentación de larga duración (enfocada a reducir los eventos adversos) comercializada como Kitoscell LP, de 600 mg. Gracias a un par de estudios clínicos realizados por el Dr. Juan Armendariz y múltiples evidencias experimentales de su eficacia y los estudios de uso en fibrosis pulmonar, el medicamento está disponible para su uso en diversas formas de fibrosis, incluyendo a la cirrosis.

Considerando que siempre es deseable ampliar el conocimiento, la casa farmacéutica está patrocinando diversos estudios de investigación que se describen a continuación:


1. GÉNESIS. orientado a conocer la farmacoconetica de la Pirfenidona en pacientes con cirrosis.
2. ODISEA. Estudio doble ciego, que significa que un grupo de pacientes recibe el medicamento activo y otro una substancia inerte llamada placebo. El estudio incluye a 180 sujetos y tiene una duración de 2 años. En la actualidad se ha logrado reclutar 138 pacientes.
3. PROMETEO. Estudio abierto de experiencia de vida real que incluye 75 pacientes.

El Dr. Poo nos comparte que los resultados de este estudio serán presentados en el mes de noviembre durante el Congreso Americano de Hepatología en San Francisco.

El estudio demuestra que alrededor de un 33% de los pacientes tratados con KITOSCELL LP, reducen su fibrosis y solo un 6% progresan. El grupo restante (61%) permanecen estables.

Los interesados en este tratamientos pueden contactar al Dr. Jorge Luis Poo (consultorio.jpoo@gmail.com).

 

Pirfenidone molecular actions

 

 

 

Referencias

Rockey DC, Bell PD, Hill JA. Fibrosis--a common pathway to organ injury and failure. N Engl J Med 2015;372:1138-49.

Rockey DC. Translating an understanding of the pathogenesis of hepatic fibrosis to novel therapies. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2013;11:224-31 e1-5.

Rockey DC, Chung JJ. Interferon gamma inhibits lipocyte activation and extracellular matrix mRNA expression during experimental liver injury: implications for treatment of hepatic fibrosis. J Investig Med 1994;42:660-70.

D'Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology 2012;56:532-43.