MÁS DE 6 MILLONES DE MEXICANOS PODRÍAN ESTAR EN RIESGO DE FIBROSIS HEPÁTICA AVANZADA

La fibrosis hepática avanzada (FHA) incluye a las fibrosis  grados 3 y 4 (F3-F4) y se considera como una etapa crítica de varias enfermedades que afectan al hígado, de diversa etiología (alcohol, viral, autoinmune, metabólica, etcétera). Si no se trata, la enfermedad puede progresar a hemorragia por varices esofágicas, ascitis (liquido en el vientre) y encefalopatía. Tradicionalmente se ha considerado que no existe un tratamiento definitivo aprobado en todo el mundo. Sin embargo, esta bien establecido que, a menos que se intente controlar el agente causal, la mayoría de los pacientes progresarán lentamente hasta presentar diversas complicaciones y tendrán un mayor riesgo de cáncer de hígado.

La evidencia de que la fibrosis hepática retrocede hasta cierto punto está bien documentada, tanto en modelos experimentales, como en la enfermedad hepática en los humanos. El tratamiento de la enfermedad subyacente y la regresión de la fibrosis concomitante se asocia con mejores resultados clínicos. Sin embargo, todavía no existe un tratamiento establecido que se dirija específicamente a la fibrosis hepática en sí misma.

La Pirfenidona (PFD) es un fármaco antifibrótico aprobado y con autorización para su comercialización en Europa, Japón, Estados Unidos, Canadá y México para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. En México, también se le ha otorgado la aprobación para tratar la FHA.

La buena experiencia en Fibrosis Pulmonar Idiopática ha convertido a este medicamento en un candidato atractivo para otras enfermedades fibróticas. Sin embargo, las preocupaciones sobre la toxicidad potencial de la PFD explica que algunos médicos lo vean con duda o excepticismo. Esto es particularmente pertinente para pacientes con enfermedad hepática crónica, donde en teoría el centro de procesamiento de fármacos podría estar afectado. Recordemos que el sistema llamado del citocromo P450 metaboliza o procesa la PFD en el hígado.

En estudio previos de los años 2006 y 2014, el Dr Armendariz-Borunda y colaboradores, de la Universidad de Guadalajara, demostraron en un pequeño grupo de pacientes con hepatitis viral C y fibrosis hepática leve y avanzada tratados con PFD de liberación estándar una reducción significativa de la inflamación y la fibrosis del 30% a los 12 meses y del 67% a los 24 meses sin efectos secundarios significativos.

El presente estudio llamado PROMETEO fue realizado en México, coordinado por el Dr Jorge Luis Poo, en el cual participaron 12 centros de investigación incluyendo al Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Salvador Zubiran, el Hospital Universitario de Nuevo León en Monterrey y diversas clínicas privadas de la CDMX, Puebla, Guanajuato y Monterrey, todos ellos  integrantes del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas. El interés específico fue evaluar un fármaco con efectos bien conocidos en múltiples órganos y tejidos, y particularmente basado en el conocimiento de que la PFD inhibe la sobreexpresión de colágena tipo I inducida por un mediador molecular llamado TGF-β1, una vía común involucrada en la patogénesis de cirrosis hepática de diferente etiología.

Objetivo

Determinar si la terapia con una nueva formulación de liberación prolongada de PFD, diseñada específicamente para reducir la toxicidad y mantener los niveles séricos en sangre constantes durante más tiempo, en combinación con la terapia estándar de cuidados médicos, daría como resultado una reducción de la fibrosis hepática o una mejoría sobre los indicadores de la función o gravedad de la enfermedad, en pacientes con fibrosis hepática avanzada (FHA).

Métodos

Este fue un ensayo multicéntrico, de experiencia de vida real. Se determinó la seguridad y eficacia de 12 meses de tratamiento con PFD en combinación con el tratamiento estándar en pacientes adultos con enfermedad hepática crónica cuya fibrosis continuó progresando a pesar de abstenerse de consumir alcohol, lograr una respuesta virológica sostenida (después del tratamiento para virus de Hepatitis C durante 1 año o mantener estable la enfermedad metabólica o autoinmune), incluidas las recomendaciones de estilo de vida saludable.  

Se incluyeron 281 pacientes con fibrosis grado avanzado F3 y F4, de 12 centros clínicos, los cuales recibieron PFD de liberación prolongada (600 mg dos veces al día); 122 completaron 1 año de tratamiento. Además, 74 pacientes recibieron solo el régimen de cuidados estándar (grupo control). La edad promedio fue de 64 ± 12 años, 58% mujeres. El 43,5% tenía enfermedad del hígado graso metabólico, el 22,5% VHC, el 17% hepatitis autoinmune y el 17% enfermedad hepática alcohólica. La fibrosis basal fue F4 en el 74% y F3 en el 26%. Los efectos antifibróticos se evaluaron mediante elastografía transitoria (Fibroscan®) y Fibro Test® (FT); se realizó un seguimiento de los niveles plasmáticos de citocinas y farmacocinéticos de pirfenidona. También se evaluó la calidad de vida mediante dos cuestionarios.

Resultados

Se encontró una reducción significativa de la fibrosis en el 35% de los pacientes con el tratamiento con PFD y solo en el 4,1% en los pacientes sin PFD. La puntuación de Child-Pugh mejoró en un 29,7%. Los valores bioquímicos se mantuvieron estables; 40,6% y 43,3% disminuyeron ALT o AST, respectivamente. Los niveles de TGFβ1 (pg / mL) fueron más bajos en los pacientes tratados con PFD. La concentración sérica de PFD (μg / mL) fue mayor (8,2 ± 1,7) en los pacientes con perfil de regresión de fibrosis (FRP) en comparación con los pacientes con perfil de progresión de fibrosis (FPP) (4,7 ± 0,3 μg / mL, p <0,01). El 12% informó ardor o náuseas transitorias y el 7% fotosensibilidad (reacción cutánea). La calidad de vida (escala Euro-Qol) mejoró de forma importante, de 62 ± 5 a 84 ± 3 (p <0,001) y de 32 ± 3 a 42 ± 2 (p <0,008) (escala FACIT).

Conclusión

La Pirfenidona de liberación prolongada es eficaz y segura en la FHA y se asocia con efectos antifibróticos prometedores.

Comentarios

Este es el primer estudio, que muestra un efecto significativo de PFD de liberación prolongada en la reducción de la fibrosis hepática avanzada (FHA), observándose también efectos beneficiosos significativos en varios parámetros clínicos, bioquímicos y moleculares de los pacientes que participaron.

Los autores del estudio comentan, que en este ensayo clínico la PFD fue segura y generalmente bien tolerada. La adherencia al tratamiento fue alta, parcialmente explicada por la motivación del paciente y un horario de dosificación amigable (cada 12 horas). El tipo y la frecuencia de eventos adversos fueron leves o moderados y ninguno condujo a la interrupción permanente del tratamiento, además se presentaron muertes en el tratamiento de 12 meses.

Este es el primer estudio que proporciona información sobre los niveles de medicación (farmacocinéticos) en una población cirrótica y además se demostró las mejoras significativas en la función hepática (cambios favorables en los puntajes de CHILD PUGH y MELD)  lo que se correlaciona con un aumento de la albúmina sérica, otro indicador de pronóstico clínico.

Los datos de este estudio sugieren que la inflamación y la rigidez del hígado podrían mejorar con el tratamiento con PFD de liberación prolongada, un hallazgo muy relevante que necesita confirmación en un ensayo clínico controlado con placebo a futuro.

La Dra. Linda Muñoz, coautora del estudio, del Hospital Universitario de Nuevo León Monterrey,  menciona que al momento actual se esta corriendo otro gran estudio llamado ODISEA, con 180 pacientes, multicéntrico, con la particularidad de ser controlado en diseño doble ciego, evaluando dosis de 1200 mg o 1800 mg por día, contra un placebo (0 mg) durante 24 meses de tratamiento. Los resultados estarán disponibles hasta finales del año 2021.

El Dr. Aldo Torre, coautor del estudio, del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición comenta que uno de los nuevos parámetros de evaluación es la inclusión de mediciones de la presión portal, mediante cateterismo hepático que también correlaciona con una mejoría de la fibrosis.  

El Dr. Juan Ranón Aguilar, coautor del estudio, del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades hepática, comenta que "el estudio Prometeo es el primero en mostrar un efecto favorable significativo de la PFD de liberación prolongada en pacientes con fibrosis hepática avanzada a dosis de 1 200 mg por día, durante 12 meses, observándose regresión de la fibrosis en el 35.2 % y fibrosis estable en el 46.7 % de los 122 pacientes estudiados con efectos benéficos en los parámetros clínicos, bioquímicos y moleculares. Se reportan efectos secundarios leves, incluyendo molestias gástricas en el 12% y fotosensibilidad en el 7%. Ninguno causó la suspension de la PFD. Se demuestra seguridad y eficacia. Recomendamos asistir con su médico especialista si presenta daño hepático crónico para ser evaluados con estudios de laboratorio, ultrasonido, niveles de citocinas, medición de fibrosis y pueda recibir el beneficio de la PFD de liberación prolongada.

La Dra. Eira Cerda Reyes, coautora del estudio, del Hospital Central Militar comenta que en la actualidad ella coordina un estudio complementario en su hospital, incluyendo solo a pacientes con Hepatitis Viral C, tratada, pero con fibrosis hepática avanzada (F3 y F4) residual. Se trata del estudio MINERVA, que incluye biopsias, mediciones de cateterismo y diversos indicadores de cambio en la expresión genética, en coordinación con el laboratorio del Dr. Juan Armendariz en la Universidad de Guadalajara y el Tecnológico de Monterrey. 

El Dr. Jorge Luis Poo, finalmente comenta que este fármaco ya se encuentra comercializado en nuestro país, con la aprobación de la COFEPRIS. Su experiencia más amplia es en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática, en la cual ya existe pacientes con casi 6 años de tratamiento continuo y con excelente tolerancia. Gracias a este fármaco al menos una tercera parte de los pacientes con fibrosis hepática avanzada (F3-F4) presentan una regresión parcial de su fibrosis en los primeros 12 meses. Los pacientes interesados en este tema deben comentar con su médico tratante quien será el responsable final de evaluar su cuadro clínico, medir su grado de fibrosis y decidir si es o no candidato a esta modalidad de terapia muy prometedora en términos de seguridad y eficacia.  

Referencias

1. Poo JL, Torre A, Aguilar-Ramírez JR, et al. Benefits of prolonged-release pirfenidone plus standard of care treatment in patients with advanced liver fibrosis: PROMETEO study. Hepatol Int. 2020;10.1007

2. Armendariz-Borunda J, Islas-Carbajal M, Meza-Garc.a E, Rincon AR, Lucano S, Sandoval AS, et al. A pilot study in patients with established advanced liver fibrosis using pirfenidone. Gut 2006;55:1663–1665. 

3. Flores-Contreras L, Sandoval-Rodríguez AS, Mena-Enriquez MG, Lucano-Landeros S, Arellano-Olivera I, Alvarez-Álvarez A, Sanchez-Parada MG, Armendáriz-Borunda J. Treatment with pirfenidone for two years decreases fibrosis, cytokine levels and enhances CB2 gene expression in patients with chronic hepatitis C. BMC Gastroenterol. 2014 Jul 27;14:131.