LOS MONOCITOS CIRCULANTES TIENEN UTILIDAD PRONÓSTICA EN FIBROSIS

 

A diferencia de la fibrosis en otros órganos, por ejemplo, del hígado, en la cual es posible disponer de mediadores biológicos (APRI o FIB4) gracias a los cuales puede estimarse la magnitud de la fibrosis tisular, en el caso de la FPI urge disponer de marcadores biológicos que tengan valor predictivo sobre el curso clínico de la enfermedad. Dentro de los biomarcadores circulantes en la sangre, se han propuesto proteínas relacionadas con firmas de diversos genes asociados a inflamación, activación de Linfocitos T o mediadores de la respuesta inmune relacionados con la expresión del remodelado tisular, la proliferación celular o bien directamente con los genes de miofibroblastos los mayores productores de colágena. También se ha descrito que el acortamiento en la longitud de los telómeros de leucocitos circulantes podría tener un valor predictivo en FPI y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En diversas enfermedades pulmonares crónicas, como asma, EPOC y cáncer pulmonar, se ha evaluado el valor de diversos componentes de la biometría hemática, incluyendo a los monocitos. De hecho, en Esclerosis Sistémica progresiva se ha descrito que un incremento en la cuenta periférica de monocitos tiene un valor predictivo sobre el pronóstico de la enfermedad. Hallazgos similares han sido descrito en otras enfermedades fibrosantes como cardiomiopatía y mieloesclerosis, así como en el registro australiano de FPI. En particular, los valores de monocitos mayores de 950 x103 xuL se asocian a mayor mortalidad.

Por ello, el Dr. Michael Kreuter, de la Universidad de Heidelberg en Alemania, así como diversos centros de investigación de incluyendo a diversos centros de Alemania, Estados Unidos, Grecia y Reino Unido, así como el centro de investigación de Hoffman la Roche en Suiza, decidieron evaluar el valor pronóstico de este sencillo marcador biológico.

Objetivo: Conocer la asociación entre los incrementos de la cuenta de monocitos circulantes y el pronóstico de pacientes con FPI.

Metodología: Se trata de un estudio retrospectivo que utiliza datos de pacientes de los estudios ASCEND, CAPACITY e INSPIRE que evaluaron los efectos de la pirfenidona en diseño doble-ciego y cuyos resultados han sido publicados en forma extensa. Se incluyeron pacientes que recibieron PFD a la dosis de 2400 mg/día o bien Interferon B, 200 ug tres veces por semana. En todos los pacientes se midió la cuenta de monocitos en forma basal y a diferentes intervalos de tiempo.
Los resultados de conteo de monocitos fueron obtenidos en forma basal y en las visitas subsecuentes de los estudios, con énfasis en la identificación de los siguientes estratos o grupos de pacientes.

• Con valores de menos de 600 monocitos x103 xuL
• Con valores mayores de 600 y menores 950 monocitos x103 xuL
• Con valores de 950 o más monocitos x103 xuL

Los criterios y variables de interés fueron las siguientes:

• Progresión de la FPI (definido como un incremento igual o mayor a 10% de la capacidad vital forzada (CVF, en inglés FVC)
• Disminución de más de 50 metros en la distancia de la caminata de 6 min.
• Hospitalizaciones de cualquier causa.
• Mortalidad de cualquier causa.
• Cuenta de monocitos
• Cambios en la cuenta de monocitos por medicamentos
• Cambio en la CVF% durante el tratamiento

Se calcularon curvas de sobrevida y curvas de progresión de la enfermedad a un año.

Resultados: Se incluyeron 2,067 pacientes en el análisis. La edad promedio fue de 67 (DS 7.6) y el 73% fueron hombres. La cuenta promedio de monocitos al momento de la progresión de la enfermedad (PFI) fue de 490 (DS 180) x103 xuL. De total de los pacientes, la estratificación por cuenta de monocitos fue la siguiente:

• Con valores de menos de 600 monocitos x103 xuL un 77.8% (1609 sujetos).
• Con valores de 600 a menos de 950 monocitos x103 xuL el 19.7% (408 sujetos).
• Con valores de más de 950 monocitos x103 xuL el 2.4% (50 sujetos).

Las comorbilidades más frecuentes fueron enfermedad por reflujo gastroesofágico (31.2%) y cardiopatía coronaria (21.5%). El grupo de pacientes con cuentas de monocitos mayores de 900 monocitos x103 xuL tenía mayor frecuencia de enfermedad coronaria y uso de esteroides sistémicos.

• La sobrevida fue superior en pacientes con cuentas de monocitos menores de 600 en comparación a aquellos con valores de 600 a menos de 950 o bien con más de 950 monocitos x103 xuL
• En análisis ajustado a los estratos mencionados, se identificó un mayor número de pacientes con progresión de la FPI en aquellos con cuentas de monocitos mayores de 600 y menores de 950 y en mayores de 950 comparados con aquellos con cuentas de monocitos menores de 600 x103 xuL
• También se identificó más hospitalizaciones en pacientes con cuentas de monocitos mayores de 600 y menores de 950 y en mayores de 950 comparados con aquellos con cuentas de monocitos menores de 600 x103 xuL
• Asimismo la mortalidad global fue mayor en pacientes con cuentas de monocitos mayores de 600 y menores de 950 y en mayores de 950 comparados con aquellos con cuentas de monocitos menores de 600 x103 xuL.
• No se encontró relación entre los cambios en las cuentas de monocitos a través del año de evaluación y las variables de interés.
• No se encontró relación entre la medicación recibida (incluyendo esteroides sistémicos) y las cuentas de monocitos.

Conclusión: Se confirmó que la cuenta de monocitos si tiene un valor prpnóstico sobre la evolución de la fibrosis pulmonar idiopática. Un mayor número de pacientes con cuentas de monocitos entre 600 a 950 o bien mayores de 950 x103 xuL experimentaron mayor progresión de la FPI así como de la necesidad de hospitalización y de mortalidad global, en comparación con aquellos pacientes con monocitos menores de 600 x103 xuL.

Los autores recomiendan que en futuros estudios deberá considerarse esta variable de interés pronóstico y aplicar en la práctica clínica que son los pacientes con cuentas de monitos mayores de 600 x103 xuL los que son prioritarios para recibir tratamiento, ya que tienen un peor pronóstico. Incluso, tal vez, deberá darse prioridad para trasplante pulmonar a este subgrupo de pacientes. Desde el punto de vista fisiopatológico, es bien conocido la participación de diversas células hematológicas, como los neutrófilos, linfocios y monocitos en los procesos inflamatorios. Se sabe además que los monocitos migran a las zonas de mayor daño tisular y están relacionadas con los procesos de reparación y cicatrización con la capacidad de transformación en macrófagos alveolares. Se ha descrito además que la acumulación de macrófagos alveolar se asociada a una mayor gravedad o progresión de la FPI. Incluso el fibrocito, una célula derivada de la línea celular de monocitos ha sido postulado como el precursor de los miofibroblastos, una celula crucial en la patogénesis de la FPI. El incremento en los niveles circulantes de fibrocitos se asocia a un peor pronóstico y a mayores brotes de exacerbación aguda de la enfermedad.

Comentarios: Este interesante estudio identifica un biomarcador sencillo y de bajo costo que podría utilizarse en la práctica clínica. Sorprendentemente no se encontró relación entre las cuentas de monocitos circulantes y el uso de esteroides, lo cual podría ser debatible, ya que lo usual es que si existan modificaciones. De hecho, primero se toman los estudios de laboratorio y luego se dan los esteroides.

Si bien que mencionan que no se encontró relación con otros fármacos recibidos por los pacientes, llama la atención que en esos mismos estudios se detectó un efecto positivo de la PIRFENIDONA para reducir la progresión de la PFI y disminuir la mortalidad. En otros padecimientos autoinmunes, como el Lupus Eritematoso  Sistémico, también se han descrito cambios en los monocitos y macrófagos tisulares ya que representan una parte fundamental del sistema inmune llamado innato, con funciones inmunológicas claramente conocidas y que incluyen la presentación de antígenos, la fagocitosis y la producción de citocinas.

En el caso del hígado, los monocitos y los macrófagos han sido descritos como células esenciales en la homeostasis y particularmente en los procesos de reparación tisular. Por lo tanto, debemos aprender de la fibrosis de otros órganos y resultará conveniente que en el futuro estemos pendientes de este sencillo marcador para seleccionar a los pacientes con enfermedades crónicas fibrosantes que sean más prioritarios para iniciarles un tratamiento que impacte positivamente en su sobrevida.

 
Referencias:
1. Kreuter M, Lee JS, Tzouvelekis A, Oldham JM, Molyneaux PL, Weycker D , Atwood M, Kirchgaessler KU, Maher TM. Monocyte Count as a Prognostic Biomarker in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2021;204(1): 74–81, Jul 1, 2021
2. Scott MKD, Quinn K, Li Q, Carroll R, Warsinske H, Vallania F, et al. Increased monocyte count as a cellular biomarker for poor outcomes in fibrotic diseases: a retrospective, multicentre cohort study. Lancet Respir Med 2019;7:497–508.
3. Wen-Tao Ma, Fei Gao, Kui Gu, De-Kun Chen. The Role of Monocytes and Macrophages in Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2019; 10: 1140.
4. Wen Y, Lambrecht J, Ju C, Tacke F. Hepatic macrophages in liver homeostasis and diseases-diversity, plasticity and therapeutic opportunities. Cell Mol Immunol. 2021 Jan;18(1):45-56.