DAÑO HEPÁTICO POR MEDICAMENTOS, FRECUENCIA Y NUEVAS GUÍAS 2023

El daño hepático inducido por medicamentos o DAHEME (en inglés se le conoce como "drug induced liver injury" y se abrevia como DILI) es una lesión del hígado que puede ocurrir cuando se toman ciertos medicamentos, complementos o remedios herbolarios prescritos por un profesional de la salud o consumidos por el propio paciente, por recomendación de familiares o amigos. Los DAHEMEs deben considerarse como una reacción de toxicidad al hígado. La reacción puede ser silenciosa o bien manifestarse con los síntomas o signos habituales de inflamación del hígado y que incluye la coloración amarilla de los ojos (ictericia), incremento del color de la orina (coluria), palidez de las evacuaciones (hipocólia o acolia), comezón del cuerpo (prurito), fatiga, cansancio, fiebre y en ocasiones una reacción en la piel con puntos o manchas rojas que afecta brazos, piernas, abdomen o dorso. 

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Otras formas de manifestarse es a través de alteraciones de los análisis bioquímicos hepáticos que incluyen:

• Aumento de las enzimas hepáticas, también llamadas transaminasas, la TGP (en inglés ALT) y la TGO (en inglébs AST), con valores superiores a dos veces el límite alto de la normalidad,
• Aumento de la concentración n- total de bilirrubinas (BT) ya sea la indirecta (BI) o la directa (BD) más de dos veces el límite alto de la normalidad.
• Aumento de la fosfatasa alcalina (FA).
• Aumento de la enzima gama glun- tamil transpeptidasa (abreviada como GGT)

Tipos de reacciones

Las reacciones pueden explicarsn- e por los siguientes mecanismos:

Reacciones de tipo A o de toxicidad directa. Ocurren cuando alguien toma deliberada o accidentalmente dosis superiores a la recomendada en forma aguda o a través de largas exposiciones del fábrmaco a través del tiempo. Generalmente son reacciones dependientes de la dosis y suelen ser predecibles. Esto puede ocurrir con la insulina o con un antihipertensivo, por ejemplo. Si se administran en exceso puede bajar la glucosa en la sangre o la presión sanguínea.

Reacciones de tipo B o idiosincrátbicas. Se refiere a que no son predecibles y no dependen de la dosis ni del tiempo de exposición. Puede ocurrir con un antibiótico, por ejemplo. Este tipo de reacciones ocurren con una frecuencia variable entre 1:1000 o hasta 1:1,000,000 pacientes expuestos.

Reacciones de tipo C o de hepatotobxicidad indirecta: por hipersensibilidad del sistema inmune o activación tardía de la inmunidad.  Ocurren cuando el fármaco produce un desequilibrio de nuestro sistema inmune. Un ejemplo raro, pero bien descrito es cuando un paciente que tiene pequeñísimas concentraciones del virus de la hepatitis B (y que no le pn- roduce ningún síntoma o alteración inflamatoria) se expone a un fármaco para la Artritis Reumatoide llamado Rituximab; en estos pacientes puede mejorarse la artritis pero producirse una hepatitis grave por el virus B que antes era inofensivo o convivía en forma latente. Otro ejemplo es cuando alguien ya es alérgico a diversbos fármacos y aunque el nuevo fármaco tenga un perfil de seguridad muy alto, la propia hipersensibilidad del paciente puede facilitar una reacción inesperada o que antes no hubiera sido reportada. 

Sistema de metabolismo de los fármacos

Todos los fármacos, remedios o herbolaria que ingresan a nuestro cuerpo deben ser metabolizados en un proceso conocido como farmacocinética (lo que el cuerpo le hace al producto) y que incluye las siguientes fases: 

Liberación y Absorción: los fármacos pueden ser liberados en piel, ojos, oídos, nariz, pulmones, boca, tracto rectal o vaginal o por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, como las más frecuentes vías de administración. En esos sitios pueden existir factores que modifiquen su absorción. En algunos casos el efecto puede ser una disminución o en otros una potenciación de la absorción. La cantidad de fármaco que llega a un sitio de nuestro cuerpo varía de un sujeto a otro y depende de la vía de administración. 

Distribución: una vez que alcance el torrente sanguíneo el fármaco puede llegar a cualquier rincón del organismo, desde el cerebro hasta el dedo gordo del pie. En algunos casos, por la fuerte inflamación o bien por trastornos circulatorios puede no alcanzar de manera apropiada el sitio ideal de concentración. Los antinflamatorios, por ejemplo, deben llegar a las encías, a las articulaciones, músculos o tejidos dañados. Los antibióticos al órgano afectado ya sea la vejiga, el intestino o los bronquios de un paciente. 

Metabolismo: casi de manera inmediata, los fármacos o productos herbolarios son transformados en el intestino, pulmón o el bazo. Sin embargo,  el órgano principalmente involucrado es el hígado en donde se realizan maravillas de bio-transformación para eliminar la posibilidad de acumulación y de toxicidad.

Eliminación: dependiendo de sus propiedades, los fármacos ya transformados pueden ser eliminados por vía intestinal, pulmonar o renal. 

Frecuencia y causas

En los Estados Unidos se considera que existen alrededor de 20,000 fármacos aprobados por la FDA y disponibles para prescripción en el mercado de farmacias. Adicionalmente existen alrededor de 100,000 productos herbolarios, suplementos o substancias de uso para la salud, de libre venta en las farmacias o plataformas de venta virtual. Un ciudadano americano recibe en promedio 6 medicamentos de prescripción controlada por año. De acuerdo con la población de casi 350 millones de habitantes se estima un total de 4,000 millones de recetas por año. El gasto total de medicamentos controlados y no controlados en los EE. UU. alcanza los $1300 dólares por ciudadano, por año. Otras estadísticas relevantes son las siguientes:

• Alrededor del 66% de adultos estadounidenses toma medicamentos recetados (Health Policy Institute, 2021).
• Alrededor del 46% de adultos estadounidenses han tomado un medicamento recetado en los últimos 30 días (CDC, 2019).
• Las áreas terapéuticas con el mayor gasto en EE. UU. son antidiabéticos, oncológicos, autoinmunes y enfermedades respiratorias (Statista, 2021).
• Las clases principales de medicamentos en EE. UU. son antihipertensivos, analgésicos y medicamentos para la salud mental (Statista, 2021).

En México, las cifras oficiales de uso de medicamentos son escasas, pero transmitimos algunas de relevancia de acuerdo datos del INEGI y del documento del Mercado de Medicamentos, elaborado en 2021 por investigadores del Instituto Mexicano para la Competitividad: 

• En 2020, el presupuesto federal para gasto global en salud fue de $5800 pesos per cápita (por ciudadano).
• En 2019, casi el 93% de las unidades que se intercambiaron en el mercado de medicamentos fueron genéricos.
• La demanda de medicamentos está prácticamente dividida entre el sector público y el privado. En 2019, el 44% de las unidades se vendieron a instituciones públicas. Sin embargo, estas ventas generaron solo el 28% del valor total del mercado.
• Los antibióticos son los productos farmacéuticos más importantes que se producen (15%), luego los medicamentos para el sistema digestivo (10%), para el sistema nervioso (9.6%), sistema cardiovascular (6.4%), y el respiratorio (3.0%).

De acuerdo con el registro Latinoamericano de DAHEME o DILI, los grupos terapéuticos registrados con mayor frecuencia como causales fueron los siguientes:

• Fármacos antiinfecciosos (32 %),
• Fármacos prescritos para padecimientos musculoesqueléticos (14 %),
• Fármacos antineoplásicos (8,6 %),
• Hormonas sexuales (8,2 %), y
• Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (8,2 %).

En cambios en el Spanish DILI Registry los fármacos más representados fueron los antiinfecciosos (38 %), los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (13 %), los fármacos musculoesqueléticos (11 %) y los fármacos cardiovasculares (10 %). Del grupo de los antiinfecciosos, el antibiótico llamado amoxicilina con clavulonato ocupaba la primera posición, mientras que en la red de la India los fármacos causales más frecuentes fueron los antituberculosos. 

En los EE. UU. se estima que existe 14 a 19 casos de DAHEME o DILI por cada 100,000 habitantes o 60,000 casos anuales. El número de casos aumenta cuando se hacen búsquedas intencionadas, como en proyectos de investigación y particularmente en situaciones de pacientes hospitalizados donde se han reportado una incidencia de hasta 1.4%. 

En países orientales como China, Korea o Singapure, el uso de productos herbolarios duplica o triplica al de los fármacos aprobados para uso medicinal y la frecuencia de este tipo de causas representa del 27 al 65% de todas las causas reportadas.

DETERMINANTES DEL RIESGO

A. Relacionado con propiedades de los fármacos: 

Dosis altas se asocian a mayor daño, en los casos de reacciones tipo A o de toxicidad directa, pero no en las de tipo B (idiosincráticos) o C (toxicidad indirecta). 

Medicamentos con dosis en incremento pueden asociarse a mayor daño. Un ejemplo son los analgésicos, los psicofármacos o las estatinas.

Las reducciones en dosis o los intervalos de dosificación reducen el daño. 

Los fármacos lipofílicos (más grasosos) son de extenso metabolismo hepático y se asocian a mayor probabilidad de daño. Agunos ejemplos son la azitromicina, la eritromicina, las tetraciclinas.

Cuando existe enfermedad hepática con colestasis (incremento de bilirrubinas y fosfatasa alcalina), como en algunos casos de obstrucción biliar por litiasis o bien en pacientes con Colangitis Biliar Primaria, se ha descrito  una mayor probabilidad de daño por medicamentos. La explicación es que la excrección por la vía biliar esta afectada y eso podría reducir la eficiencia de eliminación de compuestos nocivos por la vía biliar.  

Los fármacos que forman metabolitos indirectos pueden asociarse a mayor daño. Algunos ejemplos son la aspirina, el diazepam, la isoniazida.

El uso combinado de varios fármacos, sobre todo si son hepatotóxicos conocidos puede aumentar el daño. Algunos ejemplos de fármacos con mayor hepatotixicidad son los antimicoticos como el fluconazol o el ketokonazol. Si además se mezcla con antibióticos como ciclosporina o amoxicilina, la probabilidad de inducción de daño es mayor. 

B. Relacionados con caracteristicas del paciente (genero, raza, edad)

En Francia un reporte de DILI en personas adultas indicó 2 veces más frecuencia en mujeres que en hombres.

Las personas mayores de 60 años son más propensas a ciertos antibióticos como amoxicilina con ácido clavulánico. 

Los jóvenes son más propenso a medicamentos como anticonvulsivos o minociclina.

Las mujeres parecen ser más propensas al daño por diclofenaco, ibuprofeno, interferón alfa 1 y nitrofurantoina.

 

C. Comorbilidades (varias enfermedades asociadas en el mismmo paciente)

La obesidad se asocia a mayor probabilidad de esteatosis y daño hepático en mujeres con cáncer mamario que reciben el fármaco tamoxifen.

La obesidad, la diabetes y el alcohol se asocia a mayor riesgo en mujeres que reciben metothexate para su artritis reumatoide. 

La cantidad de alcohol consumida no parece explicar una mayor o menor susceptibilidad en los registros de DILI.

D. Genes de susceptibilidad. Aunque se ha descrito algunas asociaciones de toxicidad de algunos fármacos con el sistema de histocompatibilidad, dado que los DAHEMEs son de baja ocurrencia no se recomienda realizar estudios genéticos antes de prescribir un fármaco. 

Finalmente, los autores de las recientes Guías para Daño Hepático por Medicamentos comentan que existen diversos métodos diagnósticos y procedimientos para evaluar la causalidad de una reacción, sin embargo, lo más importante es que los médicos con práctica clínica activen mecanismos para prevenir el daño generado por medicamentos o bien para la detección en etapas tempranas. 

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, con práctica médica cotidiana, y una experiencia de más de 30 años con pacientes con enfermedades complejas, particularmente la cirrosis asociada a Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial, Obesidad, Resistencia a la Insulina, Hiperlipidemias e Hipotiroidismo destaca que el DAÑO HEPÁTICO POR MEDICAMENTOS es de baja frecuencia y representa menos del 10% de los casos atendidos en una Clínica Ambulatoria dedicada a la Salud Hepática. Sin embargo, cada semana existe un par de casos nuevos, casi siempre debidos  a descuidos por dosis excesivas de antinflamatorios y de algunos antibióticos, particularmente aquellos de administración crónica. Más recientemente ha identificado hepatoxicidad  relacionado con algunos fármacos prescritos contra la obesidad, los cuales elevan las enzimas hepáticas. Pocos casos (1-2 por año) ha sido relacionados con productos herbolarios. En casi todos los casos la hepatotoxicidad disminuye o se inactiva al quitar el agente causal. Nunca ha tenido casos de toxicidad por PARACETAMOL, probablemente porque ninguno de los pacientes tiene padecimientos con tendencias suicidas. Este fármaco si ha sido descrito con hepatotoxicida grave cuando se ingiere con fines suicidas y por ello, debe tenerse especial cautela con este tipo de pacientes. 

La polifarmacia es preocupante, pero a veces es necesario o se requiere que algunos pacientes reciban muchos fármacos. Por ello, cada uno de ellos debe ser analizado y justificado en su dosis y frecuencia de administración. Las consultas de un paciente mayor de 60 años y con co-morbilidades no pueden duran 15 minutos. 

Finalmente, es conveniente EVITAR LA AUTOPRESCRIPCIÓN y dedicar tiempo en la consulta con su médico tratante a revisar con cautela cada uno de los fármacos prescritos con el fin de evitar descuidos, sobredosis o interacciones en pacientes que requiere varios medicamentos a la vez. Cada paciente (familiar o cuidador de un paciente) debe conocer los nombres de cada fármaco, las dosis y porqué los toma. Esto es particularmente importante cuando se agregan fármacos nuevos. Cuando existen varios médicos involucrados, lo ideal es que estén comunicados entre sí, para evitar la duplicidad de fármacos. 

Cada consulta médica es una oportunidad para prevenir y reflexionar sobre cada fármaco que se prescribe y que el paciente recibe. 

Refencias:

1. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, Suzuki A, Fiel MI, Lee W, Navarro V. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023 Mar 1;77(3):1036-1065. doi: 10.1002/hep.32689. Epub 2023 Feb 17. 

2. Estadísticas de medicamentos prescritos: https://www.singlecare.com/es/recursos/recetas-medicamentos-estadisticas#:~:text=Cada%20a%C3%B1o%2C%20en%20los%20Estados,manera%20sustancial%20para%20el%202024.

3. Mercado de medicamentos en México: https://imco.org.mx/wp-content/uploads/2021/02/20200224_El-Mercado-de-Medicamentos-2021_documento.pdf

4. Conociendo a la Industria Farmacéuitica, INEGI, 2012: https://www.canifarma.org.mx/uploads/descargables/inegi.pdf

5. Bessone F, Hernandez N, Mendizabal M, Sanchez A, Paraná R, Arrese M, et al.. When the creation of a consortium provides useful answers: experience of the Latin American DILI network (LATINDILIN). Clin Liver Dis (Hoboken). 2019;13:51–7. 

6. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug‐induced liver injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10 year period. Gastroenterology 2005;129:512‐521.

7. Hales CM, Servais J, Martin CB, Kohen D. Prescription drug use among adults aged 40–79 in the United States and Canada. NCHS Data Brief. 2019;334:1–8. 

8. Shen T, Liu Y, Shang J, Xie Q, Li J, Yan M, et al.. Incidence and etiology of drug‐induced liver injury in mainland China. Gastroenterology. 2019;156:2230–41.

9. Andrade RJ, Medina‐Caliz I, Gonzalez‐Jimenez A, Garcia‐Cortes M, Lucena ML. Hepatic damage by natural remedies. Semin Liver Dis. 2018;38:21–40. 

10. George N, Chen M, Yuen N, Hunt CM, Suzuki A. Interplay of gender, age and drug properties on reporting frequency of drug‐induced liver injury. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;94:101–7.