ESTA PREPARADA LATINOAMÉRICA PARA LOS NUEVOS DESAFÍOS CONTRA EL CÁNCER DE HÍGADO

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la cuarta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo y su mortalidad aumenta constantemente. La incidencia de CHC ha aumentado en los últimos veinte años impulsada, al menos en parte, por la epidemia de enfermedad del hígado graso metabólico. Desafortunadamente, la tasa de supervivencia general de los pacientes con CHC a los 5 años y medio es cercana al 18%, lo que refleja cuán compleja y resistente a las terapias sistémicas es esta devastadora enfermedad.

Por ello, el Dr. Guillermo Mazzolini y colaboradores, del Hospital Universitario Austral, en Argentina, realizan recientemente una amplia revisión del tema orientado a resolver la pregunta de si la región de América Latina está preparada para los nuevos desafíos en el diagnóstico y tratamiento del CHC. 

Aunque se han aprobado nuevos fármacos sistémicos para el CHC avanzado en la primera y segunda línea, prolongar la supervivencia global más allá de un año sigue siendo difícil. En condiciones normales, el hígado tiene un importante papel regulador inmunológico y debe luchar constantemente contra la afluencia de diversos estímulos antigénicos patógenos y no patógenos derivados del intestino. Durante la inflamación hepática crónica y la cirrosis, el equilibrio inmunológico normal del hígado se interrumpe. 

El sistema inmunológico está estrictamente regulado por un equilibrio altamente complejo de señales transmitidas por receptores estimulantes e inhibidores. Los anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores (mAb) pueden definirse como agentes con la capacidad de mejorar las respuestas inmunitarias en curso. En los últimos años, el uso de mAbs inmunoestimuladores ha revolucionado el tratamiento del cáncer de tal manera que varios cánceres metastásicos resistentes  ahora tienen la posibilidad de ser controlados con éxito con respuestas clínicas duraderas.

Los inhibidores del punto de control contra el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando PD-1 (PD-L1) y / o el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) están a la vanguardia de esta revolución. ¿Se podría pensar que los mAbs inmunoestimuladores podrían tener un papel en el actual arsenal terapéutico para el cáncer de hígado?

El CHC puede considerarse un tumor inflamatorio e inmunogénico y tras la llegada de los inhibidores de los puntos de control a la práctica clínica, el pensamiento generalizado fue que había llegado la oportunidad de promover la inmunidad contra este tipo de cáncer.

Tremelimumab (anti-CTLA-4) se estudió por primera vez en 20 pacientes con CHC avanzado y hepatitis C crónica, y mostró una tasa de respuesta prometedora y una respuesta parcial de acuerdo con los Criterios de evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) .Más adelante, un estudio de fase I / II con Nivolumab, un mAb completamente humano dirigido a PD-1, mostró que el 40% de los pacientes tratados tenían enfermedad estable o mostraban una respuesta parcial. Este resultado promisorio permitió, en 2017, la aprobación por parte de US Food and Administración de Medicamentos (FDA) de Nivolumab en la segunda línea para el CHC experimentado con sorafenib. Desafortunadamente, el ensayo clínico de fase III (CheckMate 459) que comparó nivolumab versus sorafenib como terapia de primera línea no cumplió con su criterio de valoración principal de mejora de la supervivencia global.

De forma similar, Pembrolizumab (anti-PD-1) se estudió en un ensayo fase II de etiqueta abierta (KEYNOTE-224); Se inscribieron un total de 104 pacientes, de los cuales el 17% mostró una respuesta parcial y el 62% control de la enfermedad. Como resultado de este ensayo, en 2018, la FDA otorgó la aprobación acelerada de pembrolizumab para pacientes con CHC que habían sido tratados previamente con sorafenib. Sin embargo, recientemente, un ensayo de fase III de pembrolizumab (KEYNOTE-240) no alcanzó sus criterios de valoración coprimarios de supervivencia global en comparación con placebo en pacientes con CHC avanzado tratados previamente con sorafenib.

La eficacia de los enfoques inmunoterapéuticos basados en mAbs inmunoestimuladores es profundamente obstaculizado por el repertorio hostil del tumor que suprime la respuesta inmune efectora. A pesar de que los primeros ensayos fueron muy prometedores, las confirmaciones posteriores con varios anticuerpos inhibidores del punto de control inmunológico no tuvieron el éxito esperado como monoterapia. El papel de los mAb inmunoestimuladores, ya sea en combinación entre sí o en combinación con otras modalidades, como la terapia dirigida y / o locorregional, podría revelar un potencial sinergismo futuro para el tratamiento del CHC.

Recientemente, en el ensayo de fase III IMbrave150 se comparó la terapia combinada de Bevacizumab y Atezolizumab con el tratamiento estándar de sorafenib, y los criterios de valoración de supervivencia general y supervivencia libre de progresión mejoraron significativamente en comparación con sorafenib.

Los desafíos futuros en el HCC incluyen: (1) comprender la fisiopatología de los patrones de respuesta atípica a la inmunoterapia; (2) identificar un biomarcador confiable para predecir las respuestas a la inmunoterapia; y (3) evaluar el beneficio potencial de las estrategias de combinación.

El sistema de salud pública es responsable del tratamiento de la mayoría de las personas en América Latina. En comparación con otras regiones, el acceso a la atención médica y los retrasos en la aprobación regulatoria siguen siendo las principales barreras que desafían el tratamiento moderno del CHC. Como consecuencia, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios aún no están ampliamente disponibles. Finalmente, un campo importante a impulsar en América Latina es el desarrollo de redes de investigación a través de las cuales podemos apoyar la educación médica y la generación de información regional necesaria para aplicar y desarrollar terapias novedosas para pacientes con CHC avanzado.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que la respuesta a esta pregunta es un triste NO, Latinoamérica y en particular México no está preparado. A pesar de existir alrededor de 5,500 defunciones por cáncer hepático, nuestro país aún no desarrolla protocolos de diagnóstico temprano y trstamiento oportuno de esta frecuencia te Enfermedad, que es además potencialmente prevenible. El número de especialista en Hepatología sigue siendo bajo y el número de Clínicas del Hígado a nivel público y privado aún es muy reducido. Por ello, las clínicas actuales y los profesionales de la salud interesados en el tema debemos duplicar los esfuerzos y compromisos en esta importante área de la Medicina.

Referencias:
Mazzolini GD et al. Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Is Latin America Ready for Primetime? Clinical Liver Disease, vol 16, no 3, september 2020.

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.