Sobre el origen de la Enfermedad Autoinmune del Higado

 ¿Porqué me dió Hepatitis Autoinmune o Colangitis Biliar Primaria, a mi?, es una pregunta obligada de los pacientes con una enfermedad nueva. En este breve artículo, entérate de los más recientes avances sobre este tema. 

Los investigadores Trivedi, Hirschfield, Adams y Vierling, de las Universidades de Birmingham en el Reino Unido y de Toronto en Canadá, así como del Baylon College of Medicine, en los EEUU, analizan la inmunopatogénesis de tres enfermedades autoinmunes del hígado, que son frecuentemente vistas en la consulta de los Hepatólogos.

• Colangitis biliar primaria (CBP),
• Colangitis esclerosante primaria (CEP), y
• Hepatitis autoinmune (HAI).

Trivedi y colaboradores mencionan que estos padecimientos afectan a las principales células del hígado: los hepatocitos y los colangiocitos, ocasionando un daño inflamatorio continuo, persistente, que si no se detiene puede ocasionar fibrosis hepática avanzada y hasta cirrosis. Los tratamientos requieren del uso de prednisona y azatioprina como medicamentos de primera línea, los cuales buscan inactivar o contener la enfermedad. Pero es importante saber que no siempre son curativos, lo que lleva en algunos casos a la necesidad de trasplante hepático.

Las diferencias básicas entre estos tres tipos de enfermedades autoinmunes se explican en el siguiente diagrama que está en inglés. Si no entiendes este idioma, puedes copiar textos y recurrir a uno de los programas gratuitos de traducción que ofrecen los portales, como el de google (https://translate.google.com/?sl=es&tl=en&op=translate). 

Los autores exploran cómo (a) factores genéticos, (b) el microbioma intestinal y (c) el ambiente contribuyen a la disfunción inmunitaria y alteran la señalización de los ácidos biliares. Se aborda la relación entre cada enfermedad y mecanismos inmunitarios específicos, destacando similitudes y diferencias en sus respuestas inflamatorias y en los factores de riesgo.

Factores genéticos: 

En la hepatitis autoinmune (HAI), varios genes están involucrados en la predisposición a la enfermedad, especialmente aquellos relacionados con el sistema inmune. Entre ellos, los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en particular las variantes HLA-DRB1, son clave, ya que influyen en la presentación de antígenos al sistema inmune, facilitando respuestas autoinmunes inapropiadas contra los hepatocitos. Además, otros genes asociados con la regulación de células T y la producción de citoquinas también desempeñan un papel relevante en la patogénesis de la HAI.

En la colangitis biliar primaria (CBP), los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), especialmente las variantes HLA-DRB1 y HLA-DQB1, están fuertemente implicados en la predisposición a la enfermedad. Estos genes facilitan una presentación de antígenos que desencadena respuestas autoinmunes contra las células de los conductos biliares. También se han identificado otros genes fuera del MHC, como el IRF5 y el TNFSF15, que participan en la regulación de la inflamación y de la respuesta inmunitaria. Estas variantes genéticas, en conjunto con factores ambientales, aumentan el riesgo de desarrollar CBP.

En la colangitis esclerosante primaria (CEP), los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), como las variantes HLA-B8 y HLA-DRB1, están asociados con una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Estas variantes pueden facilitar una respuesta inmune anormal contra el tejido de los conductos biliares. También se han identificado otros genes de riesgo, como el gen NOD2, implicado en la respuesta inmunitaria innata, y el gen FUT2, relacionado con la microbiota intestinal, que podría influir en el desarrollo de CEP al alterar el equilibrio inmunológico en el intestino.

Microbiota intestinal

En nuestro intestino tenemos hasta kilo y medio de bacterias, virus, hongos y parásitos que deben estar en equilibrio entre sí, para cumplir con su función de limpieza de otros microbios patógenos (malos), de producción de vitaminas y de procesamiento de restos alimentarios. Se considera que la microbiota intestinal tiene un papel clave en las enfermedades autoinmunes del hígado, como la colangitis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria (CEP) y la hepatitis autoinmune (HAI). Estas enfermedades muestran una alteración en la composición microbiana (disbiosis), lo que impacta en la función inmunitaria y puede exacerbar la inflamación hepática. Las bacterias intestinales influyen en la producción de ácidos biliares y metabolitos que afectan la barrera intestinal, promoviendo la entrada de antígenos (fragmentos de microbios) al torrente sanguíneo, lo cual desencadena respuestas inmunes (o inflamatorias) anormales en el hígado. La disbiosis también altera la regulación de células T y B, y los niveles de citoquinas inflamatorias, favoreciendo un ambiente proinflamatorio.

Factores ambientales:

Los factores ambientales, como la exposición a toxinas y microbios, substacias químicas y ciertos medicamentos, son determinantes en el desarrollo de enfermedades autoinmunes del hígado, incluyendo la colangitis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP) y hepatitis autoinmune (HAI). Estas exposiciones pueden activar respuestas inmunitarias anómalas en personas genéticamente predispuestas. Por ejemplo, se ha observado que infecciones virales y bacterianas alteran la función inmune y aumentan la permeabilidad intestinal, permitiendo que antígenos bacterianos desencadenen inflamación hepática. Además, la exposición a productos químicos como el bisfenol A y ciertos fármacos puede actuar como factores de riesgo al inducir autoanticuerpos o activar células T contra los hepatocitos y colangiocitos.

Asimismo, el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol han sido asociados con un mayor riesgo de desarrollar estas enfermedades al favorecer un entorno proinflamatorio. La interacción de estos factores ambientales con predisposiciones genéticas sigue siendo un área activa de investigación para entender mejor su influencia en la patogénesis y guiar estrategias preventivas.

Conclusión:

Los autores mencionan que esperan que esta actualización de la información permita orientar hacia nuevas terapias más efectivas, mejorando el entendimiento de estos procesos patológicos complejos, y promoviendo intervenciones personalizadas para mitigar la progresión de las enfermedades y reducir la dependencia del trasplante hepático.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico de la Ciudad de México, menciona que los padecimientos autoinmunes constituyen la cuarta causa de hepatitis en nuestro país y en el mundo, luego de la Enfermedad hepática por Esteatosis Metabólica (asociada a obesidad, Diabetes e Hiperlipidemias), las hepatitis virales y la Enfermedad Hepática asociada al consumo excesivo de alcohol. Tras la lectura de esta revisión, destacaría que este grupo de enfermedades autoinmunes se deben a la coincidencia de genes de susceptibilidad genética que estan dormidos o inactivos y que "son despertados" por la presencia de activadores biológicos diversos como bacterias intestinales o virus así como agentes químicos que pueden acompañar a alimentos o productos de consumo cotidiano. Es decir, un solo factor no es suficientemente potente para activar la enfermedad, sino que se requieren de la combinación de varios factores para crear el entorno apropiado para generar la auto-inmunidad, el daño a nuestras propias células, como un error de lectura de nuestro Sistema Inmune o sistema de defensas. Otras hipótesis, que no mencionan los autores, es que el estrés excesivo, no controlado, puede también formar parte de este origen multifactorial de la enfermedad autoinmune ya que muchs pacientes describen un activador emocional en sus vidas, poco antes del inicio de sus síntomas. Por ello, parte del tratamiento, ha sido enfocado a la prescripción de psicoterapia o de técnicas de relajación o meditación que ayuden a disminuir el estrés. La Dra. Carolina Stevao, del Hospital King´s Collegue, en Londres, menciona que la literatura actual aporta evidencia sólida de los beneficios del yoga sobre los niveles de cortisol circulante y de marcadores inflamatorios clásicos, como la proteína C reactiva (PCR) y citocinas como la interleucina-1 beta (IL-1β), la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón-gamma (INF-γ), todos ellos considerados como mediadores o activadores de procesos inflamatorios crónicos como ocurre en las enfermedad autoinmunes del hígado, en la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico. La reducción de estos mediadores químicos, gracias a la meditación, sin duda es un buen augurio. Además, también se han reportado grandes beneficios de la adopción de prácticas de "vida saludable" como lo es la alimentación sana, el ejercicio rutinario y las opciones de relajación y dialogo interno que ofrecen disciplinas ancestrales como el Hata Yoga, el Tai Chi, diversos tipos de meditación y el llamado "mindfulness" que ha sido adoptados de forma exitosa como tema de investigación en diversas universidades del mundo. 

Referencias:

1. Trivedi PJ, Hirschfield GM, Adams DH, Vierling JM. Immunopathogenesis of Primary Biliary Cholangitis, Primary Sclerosing Cholangitis and Autoimmune Hepatitis: Themes and Concepts. Gastroenterology. 2024 Jun;166(6):995-1019.

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