La expresión de polimorfismo PNPLA3 podría ser la clave para la enfermedad hepática grave en NAFLD en la población hispana

Se ha demostrado que la presencia de alteraciones en algunos genes y en particular la deteccción del llamado "polimorfismo en el gen PNPLA3" está directamente relacionado con la susceptibilidad de padecer hígado graso no alcohólico y posteriormente progresar a las formas agresivas de la enfermedad, incluidas la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. La denominación PNPLA3 es un acrónimo que se refiere a un gen llamado en inglés "patatin like phospholipase domain-containing protein 3". Se considera que este gen, localizado en el brazo largo del cromosoma 22, contiene las instrucciones para producir unaenzima-proteína llamada adiponutrina, involucrada en la obesidad y en el hígado graso. 

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (en inglés non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) se define como la presencia de grasa o esteatosis (macro o microvesicular) en más del 5% de los hepatocitos sin que exista consumo significativo de alcohol (<20 gr etanol/día) y después de excluir otras causas de enfermedad hepática. De acuerdo a las últimos datos,la  NAFLD afecta hasta el 30% de la población occidental. Así, la prevalencia de esta enfermedad en EEUU se estima alrededor de un 25% (aunque se considera infra-diagnosticada) y es la causa más común de enfermedad hepática crónica. NAFLD es un término que conlleva un amplio espectro histológico que va desde el depósito de grasa en los hepatocitos sin evidencia de daño hepático hasta la esteatosis acompañada de un componente necroinflamatorio con o sin fibrosis denominada esteatohepatitis no alcohólica (en inglés non alcoholic steatohepatitis, NASH). La esteatohepatitis está caracterizada por respuesta inflamatoria y daño hepatocelular crónico que puede evolucionar a fibrosis hepática y en su etapa final a cirrosis con riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. En resumen, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) abarca: hígado graso (FL), esteatohepatitis (NASH) con o sin fibrosis y cirrosis.

Por otro lado, la Adiponutrina (gen PNPLA3) es una lipasa que permite la hidrólisis del triacilglicerol o del acil-glicerol (variantes de grasa) en los adipocitos (celulas que almacenan grasa). Se considera que las variaciones en su expresión influyen sobre el metabolismo energético, en particular de los lípidos y por ende relacionado con el hígado graso. Sin embargo, se considera que aun no existen suficientes estudios que describan su frecuencia en población mexicana que incluye a la mezcla de genes de diversas etnias locales y de población europea y africana.

La gravedad y evolución del daño hepático en estas enfermedades no sólo depende del agente causal de las mismas y de factores ambientales (ingesta de alcohol, alimentación, etc.), sino también en gran medida de la genética de cada individuo. El proyecto del Genoma Humano ha demostrado que hay un 0,1 % de variabilidad genética ente las personas. Esta variabilidad se debe principalmente a variantes en la secuencia de los aminoácidos de nuestro código genetico. Desde el punto de vista médico, se les llama polimorfismos (o variantes) de un único nucleótido (SNP del inglés Single Nucleotide Polymorphism) que consisten en el cambio de un nucleótido por otro en la secuencia del genoma habiéndose comprobado que muchos de estos polimorfismos genéticos pueden tener implicaciones patogénicas (producir o facilitar enfermedades). De esta manera, se ha comprobado que un polimorfismo en el gen PNPLA3 (que codifica para la enzima-proteína adiponutrina) está estrechamente relacionado con la severidad de la lesión hepática. El estudio de este polifmorfismo ayuda a determinar el riesgo de progresión del daño hepático de cada paciente dependiendo de la enfermedad que padezca.

En un estudio publicado recientemente en la revista “Annals of Hepatology”, el Dr. Leonardo Martínez y un grupo distinguido de investigadores, concluyen que la expresión de polimorfismo (es decir, la existencia en una población de múltiples alelos o componentes de un gen), en este caso el gen “PNPLA3”, podría ser la clave para la enfermedad hepática grave en NAFLD en la población hispana. Este trabajo se realizó en el servicio de gastroenterología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en la Ciudad de México.

Material y Métodos: Se hizo un estudio de los genes (PNPLA3) o también llamado genotipación, a partir de ADN de sangre periférica de 211 pacientes hispanos con diagnóstico ya establecido de NAFLD, incluidos FL, NASH y diversos grados de fibrosis.

El genotipado es el proceso mediante el cual se determinan las diferencias en los caracteres genéticos o el genotipo de un individuo mediante el análisis de su secuencia de ADN individual. Esto se puede hacer mediante la comparación del genotipo con la secuencia de otro individuo o con una secuencia de referencia. Un alelo es cada una de las dos o más versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posición dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto para este gen. En cambio, si los alelos son diferentes, el individuo es heterocigoto para este gen. Aunque el término alelo fue usado originariamente para describir variaciones entre los genes, ahora también se refiere a las variaciones en secuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).

Resultados: Encontraron que ochenta y nueve por ciento de los pacientes mostraron el alelo de riesgo “G”; De acuerdo al genotipo, el 10.5% (23 pacientes) resultaron con el alelo “CC”; 34.7% (73 pacientes) con el alelo “GC” y 54.7% con el alelo “GG” (115 pacientes). La frecuencia global de alelos fue del 77%; en el caso de NASH en el 71%; en FL 80 % y en fibrosis e el 73%. Los portadores del genotipo GG mostraron un incremento de 3.8 veces en el riesgo de esteatohepatitis y 2.3 veces más riesgo de tener fibrosis hepática. La presencia del gen PNPLA3 (GC o GG) condicionó una mayor probabilidad de niveles bajos de colesterol HDL (la variante protectora), de peso normal. Se asoció además a mayor probabilidad de resistencia a la insulina, de fibrosis asi como de niveles elevados de las enzimas hepáticas (que se relacionan con ruptura e inflamación celular y con fibrosis).

Conclusión: Se ha demostrado que la detección del polimorfismo en el gen PNPLA3 es frecuente en los pacientes con NAFLD y por lo tanto podría estar directamente relacionado con la susceptibilidad de padecer esta enfermedad. Los autores también comentan que la relevancia de la detección de esta alteración genética es su posible asociación con la progresión de la enfermedas a formas agresivas, incluidas la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular.

Por este motivo, es deseable que pronto se implementen este tipo de pruebas en la consulta clínica cotidiana, por su potencial valor predictivo, en la población general, con el fin de enfocar los esfuerzos de prevención y tratamiento particularmente en el segmento de población afectada. En caso de tener dudas con la compresión de este estudio te recomendamos comentarlo con tu médico especialista.

 

Referencias:

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo. Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.