TERAPIA DE HÍGADO GRASO ASOCIADO A DIABETES

Todos los seres vivientes mamíferos disponemos de grasa en el cuerpo, en menor o en mayor cuantía. De hecho, como promedio, las mujeres sanas pueden tener hasta un 35% de grasa, del total de su peso corporal. En los hombres sanos, en cambio, el valor máximo aceptado es del 25% del peso corporal. La grasa es necesaria para diversas funciones corporales (protector contra traumatismos, aislante térmico, reserva energética) y tiene un tejido muy concreto en donde se acumula habitualmente. Este sitio concreto se denomina tejido adiposo que incluye el área subcutánea (que para un adulto representa hasta 2 metros de la superficie corporal), el área intraabdominal y la cadera. Algunos sitios ectópicos o inusuales incluyen al hígado y al corazón. La consecuencia más grave de esta acumulación es la cirrosis.

La enfermedad por hígado graso metabólico (EHGM) se define como una acumulación de grasa mayor al 5% del peso habitual de este órgano. Siendo un órgano de 1500 gramos (cuando está libre de sangre), la cantidad no debería superar los 75 gramos, en promedio.

Existen algunas etapas criuciales de la enfermedad:

• Hígado graso simple, grado 1, con una cantidad de grasa que afecta menos de un tercio del tejido hepático.
• Hígado graso simple, grado 2, con una cantidad de grasa que afecta hasta dos tercios % del hígado.
• Hígado graso simple, grado 3, con una cantidad de grasa que afecta más de dos tercios del tejido hepático.

La enfermedad comprende un amplio espectro de daño. A veces, además de depósito de grasa existe un fenómeno de daño y ruptura celular, inflamación y fibrosis; entonces se considera que la enfermedad está progresando hacia las siguientes etapas: Esteato-hepatitis. En estos pacientes, la biopsia hepática demuestra ruptura celular e inflamación periférica. Esteato-hepatitis más fibrosis leve (F1-F2). En estos casos el pronóstico de vida aun es bueno, pero ya se describe menor sobrevida que en los sujetos sin fibrosis. Esteato-hepatitis más fibrosis avanzada (F3-F4). En estos pacientes, la esperanza de vida disminuye.

A medida que la enfermedad pasa de la simple esteatosis (EHGM, o bien en inglés NAFLD) a la Esteatohepátitis (en inglés NASH) los padecimientos asociados se hacen más acentuados, como son los casos de la obesidad, diabetes e hiperlipidemia. En algunos estudios epidemiológicos, las mujeres desarrollan menos fibrosis que los hombres.

Se considera que la EHGM afecta a un 25% de la población mundial. La estimación de la carga económica de esta enfermedad, en los Estados Unidos, es de 100 billones de dólares anuales.

Si bien que la dieta y el ejercicio resultan favorables, el mantenimiento de estas medidas de control se considera pobres o insuficientes. Hasta el 41% de los pacientes con EHGM pueden presentar fibrosis en base a hallazgos de una biopsia hepática. Hasta el 22% presentan cirrosis hepática (fibrosis grado 4). Hasta un 2% pueden complicarse con hepatocarcinoma. La terapia final de la cirrosis y del hepatocarcinoma es el trasplante hepático, pero una alta proporción de los pacientes fallecen estando en la lista de espera de un trasplante.

Varios de los pacientes con EHGM también presentan diabetes y por lo tanto pueden complicarse con padecimientos cardiacos que eventualmente resultan ser la principal causa de muerte. Progresion EHGM Para algunos investigadores muy puristas, hasta el momento actual no existe ningún medicamento oficialmente aprobado para el tratamiento de la EHGM.

Por ese motivo existe una urgente necesidad de disponer de opciones terapéuticas que hayan demostrado eficacia y seguridad en su uso. Por ello, Daniel Fergusson y Brian Fink, del Departamento de Geriatría y Nutrición, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis Misuri, EE.UU, decidieron realizar una revisión de las opciones terapéuticas actualmente disponibles, sobre la EHGM asociada a la Diabetes Mellitus y las cuales resumimos a continuación.

Metformina. Si bien que ayuda a corregir el desequilibrio en los niveles de glucosa en algunos pacientes, NO se ha demostrado utilidad para corregir la enfermedad hepática.

Moduladores del péptido similar al glucagón tipo 1 (en inglés abreviado como GLP1).

Este grupo de medicamentos incluyen a Exenatida, Liraglutida. Exenatida LAR. Albiglutida y Dulaglutida. Este grupo de fármacos con efecto GLP1 han demostrado; Reducción de la acumulación de grasas en el hígado (esteatosis), Reducción de la actividad inflamatoria medida por reducción de las enzimas TGP y TGO, Mejoría en los niveles de hemoglobina glucosilada, y Pérdida de peso. De hecho, la semaglutida está siendo evaluada en pacientes con EHGM en etapa de cirrosis con la idea de reducir la fibrosis, sin que por el momento se tenga evidencia de este efecto antifibrótico.

Efectos GLP1 Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). Este grupo de fármacos incluyen a la vildagliptina, sitagliptina, la saxagliptina, la linagliptina y la alogliptina. Estos fármacos tienen la propiedad de inactivar a las enzimas DPP4 que inactivan al GLP1, una molécula que suele tener una vida media muy corta (menor de 2 minutos) debido precisamente a la presencia de las enzimas DPP4. De hecho, se sabe que los pacientes con EHGM, Diabetes y Obesidad tienen incremento en los niveles de DPP4, lo cual correlaciona con la presencia de un daño celular llamado de apoptosis y con la fibrosis hepática. La evidencia actual de su utilidad en el hígado incluye reducción en esteatosis, inflamación e incluso fibrosis y riesgo de tumoraciones hepáticas en modelos experimentales de la enfermedad en roedores. Sin embargo, en humanos con EHGM, la Sitagliptina fue incapaz de demostrar beneficio en reducción de la grasa intrahepática (esteatosis), a pesar de una reducción significativa en la hemoglobina glucosilada.

Tiazolinedionas sensibilizadoras a Insulina.

Aquí se incluyen fármacos como la pioglitazona o la rosiglitazona que son activadores potentes de los receptores nucleares PPAR gamma (receptor del peroxisoma proliferado activado) los cuales están ricamente expresados en el tejido adiposo y tienen un rol crítico en la diferenciación de adipocitos y en la supresión de la inflamación. Las tiazolinedianos mejoran la sensibilidad a la insulina través de una estimulación de la liberación de diversas adipocinas que promueven el almacenamiento de triglicéridos y disminuyen la acción de la insulina en la promoción de la lipolisis impidiendo que se liberen ácidos grasos libres. a nivel experimental, estos fármacos también disminuyen la activación de los celulares estelares y por la tanto promueven la reducción de la fibrosis. Sin embargo, su uso en pacientes con diabetes ha sido cuestionado por la posibilidad de inducir ganancia de peso, edema e incrementar riesgo de fracturas óseas. En el año 2007 se publicó un meta-análisis que demostró que el uso de rosiglitazona se asoció a una mayor frecuencia de infarto al miocardio y muerte cardiovascular, en comparación con placebo. Por ello, la FDA emitió una nota de riesgo (black box) y restricción de su uso. Posteriormente está cota de la FDA fue retirada ya que otros estudios descartaron un efecto de toxicidad cardiovascular. El uso de pioglitazona en pacientes con NASH y Diabetes ha demostrado incrementar la sensibilidad a la insulina y reducción de la actividad inflamatoria y los cambios de degeneración hepática. Sin embargo, no se demostró efecto en la resolución de la fibrosis, comparado contra placebo. En pacientes con NASH, sin Diabetes, se describen los mismos efectos benéficos, pero con un incremento del peso corporal. Interesantemente, varios estudios han demostrado un efecto reductor de la fibrosis cuando se le compara contra placebo.

Inhibidoras de los co-transportadores sodio-glucosa (en inglés abreviado como inbibidores de SGLT2).

Este grupo de fármacos incluyen a la canaglifozina, depaglifozina, empaglifozina y ertuglifozina) los cuales incrementan la excreción urinaria de glucosa. Este grupo de fármacos también tienen la propiedad de reducir el peso corporal, mejorar los niveles de glucosa, de hemoglobina glucosilada y del riesgo cardiovascular. En pacientes con EHGM y Diabetes se ha demostrado un efecto benéfico en la reducción de la esteatosis, de la inflamación y de la dureza hepática.

Adicionalmente, la reducción del peso corporal se asoció a una reducción proporcional de la grasa corporal. Aun no se dispone de estudios que demuestren la eficacia de estos fármacos en el daño tisular al hígado.

OPCIONES EN METABOLISMO INTERMEDIO

El metabolismo intermediario o energético describe los cambios que ocurren en las moléculas, los cuales originan los productos intermedios, que participan en la síntesis de nuevas moléculas. Las vias metabólicas básicas incluyen glucogenesis, gluconeogenesis, glucogenolisis, glicolisis, lipolisis y lipogenesis.

En esta categoría se mencionan propuestas terepáuticas que buscan impactar en receptores o blancos terapéuticos que no sólo son de utilidad en el hígado sino también en el corazón y la circulación sistémica.

Moduladores de Receptores nucleares: aqui se incluye a los agonista FXR de ácidos biliares endógenos y ácidos biliares sintéticos. Los ácidos biliiares suelen elevarse en casos de enfermedad hepática crónica y algunos de ellos pueden resultar dañiños a las células hepáticas. Por ello se inició a utilizar un ácido bililar sintético llamado ácido ursodesoxicólico que ha demostrado su capacidad para reducir las enzimas hepáticas y por lo tanto reducir la inflamación, pero no así la fibrosis en pacientes con EHGM. En nuestro país se comercializa como URSOFALK.

Por otro lado, el receptor farsenoide X (FXR) es un receptor nuclear que puede activarse por ciertos ácidos biliares. El ejemplo más estudiado es el ácido Obeticólico, un activador de los FXR ha demostrado incrementar la sensibilidad a la insulina y reducir la esteatosis, la inflamación y ciertos marcadores de fibrosis en pacientes con EHGM y Diabetes. Lamentablemente los pacientes presentaron incremento en los niveles de Insulina, del C-LDL y prurito. Por ello, se decidió que debía ser ulizado con cautela por el riesgo de inducir Diabetes y/o eventos cardiovasculares.

Agonistas de receptores PPAR. Este grupo de receptores nucleares son de tipo alga, delta y gamma y son relevantes por participar en la regulación de diversas vías metabólicas. Elafibrinor es un agonista mixto de receptores alfa y delta que ha demostrado un efecto benéfico en la esteatosis, balonización celular, esteatosis e incluso fibrosis en modelos experimentales de la enfermedad; en pacientes con Obesidad y EHGM se detectó mejoría en la sensibilidad a la insulina y disminución de enzimas hepáticas.

En un estudio de fase II conocido como estudio GOLDEN, si bien que los pacientes mejoraron en los parámetros de la Esteato-Hepatitis, se detectó incremento en la creatinina y daño renal. En un extenso estudio de fase III no se demostró eficacia en los parámetros de mejoría histológica.

Otro agonista múltiple (alfa, delta y gamma) llamado LANAFIBRANOR, evaluado en pacientes con NASH y Diabetes tipo 2 demostró eficacia en parámetros bioquímicos e histológicos de Esteato-Hepatitis, inluyendo fibrosis. Sin embargo el estudio en extenso aun esta por publicarse.

Conclusiones: La nueva generación de fármacos utilizados para el control de la Diabetes Mellitus han demostrado tener una utilidad potencial para el control de la EHGM y particularmente en pacientes con biomarcadores de esteato-hepatitis (NASH). Sin embargo, algunos efectos adversos podrían limitar su uso. Finalmente, los autores enfatizan que es posible que los medicamentos que tengan un doble blanco metabólico, hacia la reducción del daño al hígado y hacia la reducción del riesgo cardiovascular seguramente serán más exitosos. 

Referencias:

1. Daniel Ferguson D, Brian N. Finck BN. Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews 2021 (August); 17:484-495.

2. Younossi ZM et al. Epidemiology of chronic liver diseases in the USA in the past three decades. Gut 69, 564–568 (2020).

3. Newsome PN et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N. Eng. J. Med 384, 1113–1124 (2021).

4. Shimizu M et al. Evaluation of the effects of dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, on hepatic steatosis and fibrosis using transient elastography in patients with type2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Obes. Metab 21, 285–292 (2019).