A MAYOR FIBROSIS PEOR PRONÓSTICO EN PACIENTES CON NASH

La enfermedad por hígado graso (EHG) afecta a una cuarta parte de la población adulta y está claramente asociada a obesidad, Diabetes Mellitus tipo 2, hiperlipidemia. Por ello se le conoce como enfermedad por hígado graso metabólico (EHGM). Su espectro de afección clínica e histológica incluye al hígado graso simple, a la esteato-hepatitis, la esteato-hepatitis con fibrosis y a la cirrosis.

La mayor de los estudios publicados hasta la fecha se basa en experiencia de publicaciones retrospectivas. Si bien que existen algunos estudios con datos histológicos, la mayor parte de ellos son escasos, debido a la complejidad de disponer de biopsias hepáticas seriadas. Además, la mayor parte de los estudios no incluyen subanálisis de impacto de comorbilidades o bien ajustes por edad, genero, raza o la presencia específica de diabetes.

El grupo de investigadores de la Red de Investigación en NASH con fondos de los Institutos Nacionales de Salud, de los Estados Unidos, con el liderazgo del Dr. Arun Sanyal, de la Universidad de Virginia, en los Estados Unidos, consideraron que era fundamental disponer de un estudio prospectivo de una amplia población de pacientes para poder responder a diversos enigmas sobre el pronóstico de la enfermedad y poder diseñar estudios de investigación de manera más eficiente. Los resultados fueron publicados en el mes de octubre de 2021 en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine.

Objetivo: Conocer el pronóstico de vida y los desenlaces de pacientes con EHGM seguidos a través del tiempo.

Metodología:

se invitaron a todos los pacientes con EHGM que disponían de al menos dos biopsias hepáticas. Todos los pacientes hombres tuvieron una ingesta menor de 30 g de alcohol por día y, las mujeres, menor de 20 g de alcohol/dia. Se excluyeron pacientes con otros padecimientos hepáticos, trasplante de hígado o hepatocarcinoma conocido. Todos los pacientes fueron seguidos al menos por 48 meses. La biopsia hepática fue evaluada en extensión (menor o mayor de 15 mm), grado de esteatosis, puntaje de actividad de esteato-hepatitis (NASH) y grado de fibrosis. Todos los pacientes tuvieron evaluaciones clínicas y de laboratorio a intervalos de 48 semanas.

Se describieron los siguientes desenlaces clínicos: muerte, hemorragia, ascitis, encefalopatía hepática manifiesta, puntaje de MELD igual o mayor de 15, detección de hepatocarcinoma u otro tipo de cáncer, eventos cardiovasculares (infarto al miocardio, angina de pecho, muerte súbita, revascularización, intervención u hospitalización por insuficiencia cardiaca), eventos cerebro-vasculares (isquemia cerebral o infarto).

También se detectaron fechas de inicio de padecimientos concomitantes como Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial e Insuficiencia Renal.

Resultados:

Se incluyeron un total de 2500 pacientes, desde diciembre de 2009 hasta abril de 2019, incluyendo a 162 pacientes que habían participado en un estudio terapéutico con ácido obeticólico versus placebo (estudio FLINT) de 72 semanas de duración. Se excluyeron pacientes con indisponibilidad de la segunda biopsia, ausencia de esteatosis en la biopsia basal o ausencia de datos para seguimiento. Al final se logró disponer de 1773 pacientes para análisis, 64% mujeres con edad promedio de 52 años.

Los resultados más relevantes son los siguientes:

• La duración media del seguimiento fue de 4 años (2.1 a 7.4 años).
• El 85% eran blancos de ascendencia europea.
• El 12% fueron hispánicos.
• 987 pacientes (55%) tenían esteato-hepatitis definitiva.
• 351 pacientes (20%) tenían esteato-hepatitis limítrofe.
• 435 pacientes (25%) sólo tenían esteatosis simple.

En relación al hallazgo de fibrosis:

• 536 pacientes (30%) tenían fibrosis en puente (F3).
• 167 pacientes (9.4%) tenían cirrosis (F4).
• El tiempo medio desde la biopsia a la inclusión en el estudio fue de 2.7 meses.

En relación con el padecimientos concomitantes en la etapa basal:

• Hipertensión en 1073 sujetos (61%)
• Diabetes en 742 sujetos (42%)
• Insuficiencia renal en 99 sujetos (6%)
• Cáncer previo, no hepático, en 181 sujetos (10%)
• Historia de eventos cardiacos en 98 pacientes (6%)

La incidencia de muerte y eventos de interés hepáticos y extrahepáticos fue como sigue: Un total 47 de 1773 sujetos fallecieron (3%), lo cual indica una tasa de 0.57 por 100 personas-año. Un total de 37 pacientes (2.1%) tuvieron descompensación hepática, encefalopatía en 30 y ascitis en 19.

Hipertensión arterial de reciente inicio: 7.8 eventos por 100 personas-año.

Diabetes mellitus de reciente inicio: 4.8 eventos por 100 personas-año.

Enfermedad renal crónica: 2.5 eventos por 100 personas-año.

Eventos cardiacos nuevos: 0.8 eventos por 100 personas-año. Cáncer no hepático nuevo: 0.8 eventos por 100 personas-año.

Cáncer hepatocelular nuevo: 9 casos.

Eventos cerebrovasculares nuevos: 0-4 eventos 0.8 eventos por 100 personas-año.

Asociación con grado de Fibrosis Basal:

La mortalidad estuvo asociada con la fibrosis basal de la siguiente manera: En pacientes con F0-F2: 0.32 muertes por cada 100 personas-año. En pacientes con F3: 0.89 muertes por cada 100 personas-año. En pacientes con F4: 1.76 muertes por cada 100 personas-año.

La incidencia de cáncer hepático fue mayor en F3 en comparación con F0-F2.

La incidencia de diabetes, hipertensión y disminución de la filtración glomerular fue mayor en pacientes con F4 en comparación con F0-F2.

La incidencia de eventos cardiacos y cáncer no hepático no fue diferente en relación con los grados de fibrosis.

La incidencia de eventos hepáticos fue mayor en pacientes con NASH y F3-F4 en comparación con ausencia de NASH o F0-F2.

La presencia de NASH no se asoció a eventos cardiacos o cáncer no-hepático.

Las causas finales de muerte fueron las complicaciones hepáticas y las cardiacas, cáncer y sepsis. En análisis multivariado se detectaron los siguientes hallazgos: El riesgo global para desarrollar eventos cardiacos fue de 2.2 (IC del 95% de 0.8 a 6.4). Los pacientes con F2 tuvieron tasa de 2.3 de mayor mortalidad global que los pacientes con F0 o F1 (IC del 95% de 0.8 a 7.0). Riesgo de muerte extra-hepática de 5.8 (IC del 95% de 0.9 a 38.4) en F3 comparado con F0-F2. Riesgo de muerte extra-hepática de 12.7 (IC del 95% de 1.8 a 88.6) en F4 comparado.

Conclusión:

La mortalidad observada en este estudio (0.57 muertes por 100 personas-año) fue mayor que la mortalidad esperada para ese segmento de edad (0.4 muertes por cada 100 personas-año).

El incremento de la mortalidad se relacionó con el grado de la fibrosis hepática en condiciones basales. A mayor fibrosis, mayor mortalidad.

Según los autores no es posible establecer una relación de causalidad entre el grado de fibrosis y la mortalidad global, sin embargo, dado que existe una relación conocida entre el grado de fibrosis y la Hipertensión Portal, si es posible imaginar una condición de “progresión a la cirrosis." En relación con la mayor mortalidad en pacientes con F2, comparado con F0-F1, dado la baja tasa de eventos globales y la amplitud de los intervalos de confianza no es posible concluir que sea necesario tratar a los pacientes con F2 y por ello recomiendan más estudios de riesgo, en este subgrupo.

En cambio, sin duda los pacientes con F3 y F4 si deben ser tratados. Calculan además que la expectativa de defunciones para los EE UU sería de 17,800 defunciones por año para sujetos con F3 y de 22,800 defunciones por año, para pacientes con F4.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que este valioso estudio tiene la particularidad de aportar información sobre la incidencia de eventos de mortalidad general y de diversas complicaciones hepáticas y extrahepáticas que confirman la importancia de vigilar y tratar a estos pacientes con Enfermedad por Hígado Graso Metabólico. Dado que los recursos económicos son limitados, en la dimensión de poblacional general, se deberá dar prioridad a aquellos con F3-F4. La estimación de muertes por año para los EEUU, contrasta con las casi 45,000 defunciones observadas en nuestro país. Esta triste realidad epidemiológica es un buen motivo de exhorto a enfocarse a esta subpoblación con fibrosis avanzada (F3 y F4) y no dejarlos sin tratamiento.

 

Referencias bibliográficas:

1. Arun J Sanyal, Mark L Van Natta, Jeanne Clark, Brent A Neuschwander-Tetri, AnnaMae Diehl, Srinivasan Dasarathy, Rohit Loomba, Naga Chalasani, Kris Kowdley, Bilal Hameed, Laura A Wilson, Katherine P Yates, Patricia Belt, Mariana Lazo, David E Kleiner, Cynthia Behling, James Tonascia, NASH Clinical Research Network (CRN). Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. New Engl J Med 2021;385:1559-69.