RESMETIROM, UN AGONISTA DE RECEPTORES TIROIDEOS, PARA ESTEATOHEPATITIS

La esteato-hepatitis (abreviada con EH, en inglés NASH) sigue siendo la gran epidemia del siglo XXI, ya que alrededor de un tercio de los adultos podrían verse afectados en menor o mayor medida por esta silenciosa enfermedad. No todas las personas con obesidad tienen el daño hepático activado, solo alrededor de un tercio de ellas y es posible que existan factores activadores múltiples (ambientales, genéticos, estilo de vida) que la propicien.

A diferencia de la esteatosis simple (hígado con más del 5% de grasa intra-hepática), la EH se caracteriza por células hinchadas por grasa, que se rompen y generan una reacción inflamatoria y eventualmente activan una cicatrización exagerada que provoca diversos grados de fibrosis (F1 a F4). Los pacientes con fibrosis avanzada (F3-F4) pueden tener una menor sobrevida. Por ello, diversos investigadores se han dado a la tarea de buscar medicamentos que puedan detener o curar esta enfermedad.

En el caso de la enfermedad por hígado graso, de origen metabólico (EHGM), se ha demostrado que los pacientes afectados no solo presentan grasa corporal excesiva, sino que a pesar de que ya tengan suficiente grasa, siguen acumulando más y más, como si su sistema de control interno no pudiera reconocer el exceso grasa y responder con una señal de saciedad o de inapetencia. A la larga, los pacientes acumulan grasa subcutánea, en el espacio mesentérico (intra-abdominal) y a nivel visceral (intrahepática) con poca o nula eliminación de la misma.

El nuevo medicamento llamado RESMETIROM es agonista de los receptores beta de la hormona tiroidea (en inglés THR-agonist) que tiene una potencia 28 veces más selectiva para las células hepáticas que la Triyodotironina (T3), con 99% de unión a proteínas y poca penetración fuera del hígado. Su selectividad para receptores beta (y no alfa) evita efectos indeseables en el corazón y en el hueso.

Sus beneficios son múltiples e incluyen:

• Reducción de la grasa intrahepática excesiva
• Reducción del C-LDL que es la que más se asocia a la arterioesclerosis
• Reducción de triglicéridos

En pacientes con Diabetes Mellitus tipo II, reduce glucosa y hemoglobina glucosilada Incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa y facilita su sensibilidad (reduce la resistencia). Inhibe la liberación de la hormona glucagon y por lo tanto inhibe la gluconeogénesis (producción de grasa a través de glucosa) Reduce el peso corporal que se atribuye a una reducción de la ingesta calórica por reducción central del apetito. Retrasa el vaciamiento gástrico. En pacientes con Diabetes reduce riesgo cardiovascular. 

Un estudio de fase 2 previo, publicado en 2019 por el Dr. Stefen A. Harrison de la Universidad de Oxford y colaboradores, de 36 semanas de duración, con 25 centros participantes en los EE.UU, demostró lo siguiente:

Un 53 % de reducción del puntaje NAS en las biopsias basal versus final en el grupo RESMETIROM. Una reducción de la grasa intrahepática de acuerdo con Resonancia del 32.9% en el grupo RESMETIROM. Una reducción de la grasa intrahepática de acuerdo con Resonancia del 10.4% en el grupo PLACEBO. Un 17.6% de reducción de la fibrosis en el grupo RESMETIROM. Un 14.3% de reducción de la fibrosis en el grupo PLACEBO.

Sin embargo, los autores del estudio decidieron ampliar el período de estudio en algunos pacientes con respuesta incompleta, mediante un diseño denominado "estudio abierto de extensión" que les presentamos a continuación.

Objetivo: conocer el grado de reducción relativa de la grasa intrahepática inducida por RESMETIROM en pacientes con pobre respuesta a las primeras 36 semanas de tratamiento en un protocolo doble ciego de RESMETIROM versus PLACEBO.

Metodología: Se estudiaron 31 pacientes que cumplieron con los siguientes criterios: - Haber completado las 36 semanas de la fase doble ciego. - Firmar el nuevo consentimiento informado antes de la semana 38 de participación del primer estudio. - No lograr la mejoría en los niveles de transaminasas (TGP y TGO) ya sea por presentar niveles en sangre arriba de los valores normales, un empeoramiento definido como incremento del 30% en relación con los valores basales o bien tener niveles más de 2 veces del valor máximo normal. A todos los pacientes se les administró 80 a 100 mg del fármaco en estudio, de manera abierta, por 36 semanas.

Dado que se trató de un estudio abierto, todos los pacientes tuvieron visitas mensuales, así como una ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA basal y a los 36 meses, utilizando la marca FIBROSCAN, con medición de la rigidez hepática y los valores CAP (relacionados con la medición indirecta de la grasa). Dado que se disponía de valores de cuantificación de la fracción de grasa intrahepática al final del estudio previo doble-ciego, adicionalmente se obtuvo una nueva medición de la fracción de grasa intrahepática por Resonancia Magnética, a las 12 y 36 semanas. Se midió además dos marcadores séricos de fibrosis, la Procolágeno tipo III y la adiponectina. 

Resultados: Ingresaron 31 pacientes de un total de 38 sujetos elegibles (14 de 19 del grupo placebo y 17 de 19 del grupo RESMETIROM). La edad promedio fue de 48 años y el 52% eran hombres, con Diabetes Mellitus el 45% y con Hipertensión el 52%. 

En la fase abierta de 36 semanas con RESMETIRON, se obtuvieron los siguientes resultados: Una reducción relativa del 52.3% de la grasa intrahepática y absoluta del 11.1%. El 85% de los sujetos logró una reducción de al menos un 30% en la grasa intrahepática relativa. El puntaje CAP del FibroScan que se supone mide la grasa intrahepática no correlacionó con los valores de Elasto Resonancia y no demostró ninguna reducción o cambio significativo contra los valores basales.

Los niveles de C-LDL se redujeron un 26.1%. Reducción de triglicéridos en un 46.1% Reducción de Apo B en 23.8% y de Apo C en 21.6%. Reducción de TGP en 23.3% (p< 0.00016) Reducción de GGT en 24.4% (p<0.0006) La procolágena tipo III disminuyó significativamente (p<0.0006) La adiponectina se incrementó significativamente (p<0.0006) La rigidez hepática disminuyó significativamente (−2.1 [0.8] kPa, P = 0.015) aunque en poca magnitud. No se observaron cambios significativos en los niveles de TSH.

En general el medicamento fue bien tolerado, sin observarse eventos adversos serios durante las 36 semanas de administración. En particular, no se observaron cambios en la frecuencia cardiaca o en el peso corporal.

Conclusión: Los autores comentan que este estudio abierto, exploratorio, logró demostrar que una dosis mayor y por más largo tiempo de RESMETIROM logra un mayor efecto reductor de la grasa, de las enzimas o transaminasas y de parámetros no invasivos de la fibrosis hepática. En realidad, el efecto observado por los autores en la medición de la rigidez hepática, por FibroScan, aunque significativo desde el punto de vista estadístico es bastante limitado desde el punto de vista clínico. Sin embargo, este estudio confirma el concepto fundamental de que la fibrosis es dinámica y puede disminuirse aun en pacientes de alta complejidad como los que viven diariamente con la Enfermedad por Hígado Graso Metabólico.

 

Referencias:

1. Harrison SA, Bashir M, Moussa SE, McCarty K, Pablo Frias J, Taub R, Alkhouri N. Effects of Resmetirom on Noninvasive Endpoints in a 36-Week Phase 2 Active Treatment Extension Study in Patients With NASH. Hepatol Commun. 2021 Jan 4;5(4):573-588.

2. Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, Zhou R, Moylan CA, Frias JP, et al. Resmetirom (MGL‐3196) for the treatment of non‐alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double‐blind, placebo‐controlled, phase 2 trial. Lancet 2019;394:2012‐2024. 2. Angulo P, Kleiner DE, Dam‐Larsen S, Adams LA, Bjornsson ES, Charatcharoenwitthaya P, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long‐term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149:389‐397.e310.

3. Mahapatra MK, Karuppasamy M, Sahoo BM. Semaglutide, a glucagon like peptide-1 receptor agonist with cardiovascular benefits for management of type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jun;23(3):521-539.