NUEVOS ENFOQUES GENÉTICOS PARA LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO

 

 

La enfermedad del hígado graso metabólico es una enfermedad que afecta a cada vez más personas en todo el mundo y se caracteriza por un hígado graso, que puede progresar a un hígado inflamatorio y fibrótico, llamado esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) así como a cirrosis hepática.

Las causas moleculares de hígado graso y EHNA aún no se comprenden completamente y, hasta la fecha, no hay ningún medicamento aprobado por la FDA disponible. Un obstáculo importante para los científicos es comprender las relaciones causales entre el hígado graso, la diabetes y la obesidad, que a menudo se presentan juntas en los pacientes y se tratan como comorbilidades. Sin una comprensión clara de su relación causal y la causa raíz, el desarrollo de fármacos puede fallar.

Los profesores de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud Eugene Applebaum de la Universidad Estatal de Wayne están dirigiendo un equipo de investigadores para comprender las relaciones causales entre estas tres enfermedades con la esperanza de desarrollar un tratamiento.

Wanqing Liu, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en Wayne State University, junto con sus colaboradores de la Universidad de Michigan, Eugene Y. Chen. y Cristen Willer, en los EEUU, publicaron recientemente el artículo, "Las relaciones causales entre enfermedad por hígado graso metabólico, Diabetes Mellitus tipo 2 y Obesidad tienen implicaciones para la subfenotipificación de enfermedades", en el Journal of Hepatology que intenta comprender las causas moleculares del hígado graso El equipo realizó un análisis genómico a gran escala llamado aleatorización mendeliana, una estrategia similar a un ensayo clínico aleatorizado que se basa en una aleatorización natural de alelos genéticos en poblaciones humanas.

"Utilizamos datos genómicos de más de 400.000 individuos obtenidos de un biobanco en el Reino Unido, en el que más de 500.000 residentes han sido secuenciados por su genoma y han compartido sus datos de salud", dijo Liu. "También aprovechamos los datos genómicos de casi 900.000 personas que forman parte de un consorcio internacional que investiga la diabetes y la obesidad. Este análisis de datos, el más grande hasta la fecha nos permite por primera vez determinar la relación causal entre hígado graso y la diabetes tipo 2 , así como entre hígado graso y obesidad ". El equipo descubrió que la enfermedad por hígado graso metabólico se puede dividir en al menos dos subtipos:

• El Hìgado Graso de orígen Genético  
• El Hígado Graso Adquirido, asociado a la diabetes tipo 2 o la obesidad como causa primaria.

El subtipo Genético puede promover el desarrollo de una variante atípica de diabetes que se caracteriza por hiperglucemia, pero no necesariamente por resistencia a la insulina. Sorprendentemente, el hígado graso no conduce a la obesidad general, sino que promueve el desarrollo de la obesidad central. Este subtipo de Hígado Graso de Origen Genético también se caracteriza por un nivel más bajo de colesterol en sangre.

En el subtipo Adquirido, tanto la diabetes tipo 2 como la obesidad o la obesidad central pueden conducir al desarrollo de hígado graso. En este caso, la enfermedad por hígado graso metabólico puede ser secundaria a la diabetes tipo 2 u obesidad. Para verificar aún más estos hallazgos, Liu y su equipo desarrollaron un modelo de ratón modificado genéticamente con una mutación humana creada en el dominio de fosfolipasa similar a la patatina que contiene el gen 3 (PNPLA3), una causa genética conocida de hígado graso en humanos. Trabajando con este modelo junto con un equipo del laboratorio de Charlie Dong, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, los investigadores confirmaron los hallazgos descubiertos en datos genómicos humanos.

"Este estudio tiene implicaciones importantes para la clasificación de enfermedades, el diagnóstico y el desarrollo de fármacos", dijo Liu. "Además, destacó la importancia del desarrollo de la medicina de precisión tanto para la prevención como para el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, el estudio indicó que los individuos que tienen un alto riesgo genético de hígado graso pueden parecer 'sanos' dado que tienden a ser delgados, menos resistentes a la insulina y con niveles bajos o regulares de colesterol en sangre. Sin embargo, es probable que se esté infradiagnosticando el hígado graso, lo que lleva a un mayor riesgo de progresión de la enfermedad en estos individuos. Para los pacientes que tienen este subtipo de enfermedad, el desarrollo de fármacos debe ser centrado en atacar las causas genéticas en el hígado. Por otro lado, las personas que tienen un alto riesgo genético de diabetes y obesidad y que también desarrollan hígado graso probablemente se beneficien al reducir su peso y controlar la glucosa en sangre ".

El equipo también encontró que el hígado graso causado por la mutación del gen PNPLA3 en realidad puede desarrollar una diabetes tipo 1 de aparición tardía en lugar de la típica diabetes tipo 2 caracterizada por resistencia a la insulina. Si bien esto debe aclararse más clínicamente en pacientes humanos, es un recordatorio de que muchos pacientes con diabetes tipo 2 pueden recibir un diagnóstico erróneo y su tratamiento debe modificarse en consecuencia.

El Dr. Jorge Luis Poo, comenta que este estudio ayuda a comprender la variante de hìgado graso de las personas delgadas y aporta un enfoque distinto para la futura terepéutica de la enfermedad. Desde luego, que esta variante de enfermedad en sujetos delgados, si bien no siempre se asocia a nivles elevados de colesterol en la sangre, si se asocia a niveles altos de trigliceridos, lo cual seguramene es parte de un trastorno genètico. Interesantemente, al tratar la hipertrigliceridemia se mejora la actividad inflamatoria del hìgado. 

Referencias:

Liu Z, Zhang Y, Graham S, Wang X, Cai D, Huang M, Pique-Regi R, Dong XC, Chen YE, Willer C, Liu W. Causal relationships between NAFLD, T2D and obesity have implications for disease subphenotyping. J Hepatol. 2020 Aug;73(2):263-276. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.006. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32165250; PMCID: PMC7371536.

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.