¿Puede el intestino frenar el daño hepático? Lo que dice la ciencia sobre los postbióticos y la enfermedad por alcohol

Durante años, el hígado se ha llevado todo el protagonismo cuando hablamos de enfermedad hepática por consumo de alcohol. Pero la ciencia está empezando a contar otra historia: una donde el intestino no es espectador, sino cómplice… o incluso salvador.

La enfermedad hepática relacionada con el alcohol (en español abreviado como EHA, en inglés ALD) representa un problema importante de salud pública, asociado a progresión hacia fibrosis, cirrosis y complicaciones como hipertensión portal, descompensación hepática y carcinoma hepatocelular. En los últimos años, ha cobrado relevancia el estudio del eje intestino-hígado como modulador clave en la progresión de esta enfermedad.

En condiciones fisiológicas, la barrera intestinal actúa como un sistema selectivo que limita el paso de sustancias potencialmente dañinas hacia la circulación portal. Sin embargo, en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, se observa una alteración de la microbiota intestinal (disbiosis) y un aumento de la permeabilidad intestinal (paso de bacterias de la luz intestinal a la circulación sistémica). Como consecuencia de ello, algunos productos bacterianos pueden translocarse hacia el hígado, promoviendo inflamación y activación de procesos fibrogénicos. Este fenómeno ha posicionado al intestino como un objetivo terapéutico relevante. En este contexto, los postbióticos —preparaciones de microorganismos inactivos y sus metabolitos— han surgido como una estrategia potencial para mejorar la función de la barrera intestinal sin necesidad de modificar directamente la composición de la microbiota.

¿Qué son los productos denominados ReFerm® y Fresubin®?

ReFerm® es un producto postbiótico innovador, diseñado como un alimento fermentado a base de avena que utiliza la bacteria Lactobacillus plantarum DSM 9843. Al estar compuesto por microorganismos inactivos (inanimados) y sus metabolitos, se clasifica dentro de la nueva generación de postbióticos. Las publicaciones científicas destacan su potencial para mejorar la salud gastrointestinal y la barrera intestinal. Las investigaciones se centran en el uso de ReFerm® (también conocido en contextos de investigación como Profermin®) para las siguientes patologías crónicas:

• Tratamiento del Síndrome del Intestino Irritable (SII): Estudios han demostrado que el consumo de ReFerm® ayuda a fortalecer la barrera mucosa del colon, reduciendo la permeabilidad intestinal y, por tanto, aliviando síntomas asociados al SII.
• Reducción de la Inflamación Colónica: Se ha observado que ReFerm® reduce la degranulación de los mastocitos (células inmunitarias) en el colon, lo que sugiere una disminución de la inflamación intestinal.
• Salud Hepática (Hígado Graso): Investigaciones recientes indican que, al mejorar la barrera intestinal, ReFerm® puede reducir la translocación de sustancias nocivas, disminuyendo la fibrosis en pacientes con enfermedad hepática avanzada relacionada con el alcohol.
• Alternativa en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Se ha utilizado en estudios para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa.

Por otro lado, Fresubin®  es una línea de productos de nutrición médica especializada, desarrollada por Fresenius Kabi, diseñada para pacientes con desnutrición o en riesgo de padecerla, incluyendo aquellos con necesidades energéticas y proteicas aumentadas. Estos productos están indicados para el soporte nutricional oral o por sonda en enfermedades relacionadas con la malnutrición, cáncer, geriatría o dificultades de deglución. Según los fabricantes, algunos de los beneficios de este producto incluyen:

• Aumento de peso y masa muscular: Ayuda a mejorar el estado nutricional, incrementar la fuerza muscular y la movilidad.
• Apoyo inmunológico: Algunos productos como Fresubin Original contienen ácidos grasos omega-3 derivados del aceite de pescado, que contribuyen a una respuesta antiinflamatoria.
• Alta densidad energética: Muchos productos Fresubin ofrecen una alta concentración de calorías (1.2-2 kcal/mL) en volúmenes pequeños, ideal para pacientes que no pueden comer mucho.
• Versatilidad: La gama incluye bebidas (sip feeds), polvos, cremas y nutrición por sonda, con opciones sin fibra, con fibra, y para necesidades específicas (diabetes, insuficiencia renal).
• Seguridad: Son productos sin gluten, bajos en lactosa y aptos para adultos mayores y pacientes con cáncer.
• Conviene aclarar que las publicaciones con este producto son limitadas y en algunas de ellas solo se demuestra la equivalencia del producto a lo observado con una bebida a base de proteínas de leche.

En base a estos antecedentes, un grupo de investigadores liderado por el Dr. Aleksander Krag, Jefe del Departamento de Gastroenterología y Hepatología en el Hospital Universitario de Odense (Dinamarca), exploró una idea fascinante: ¿qué pasaría si, en lugar de tratar directamente el hígado, intervenimos en el intestino para frenar el daño?. El estudio fue reciente publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, a finales del 2025.

Objetivo y explicación de la pregunta de investigación de los autores:

Evaluar el efecto del postbiótico ReFerm® sobre la fibrosis hepática y marcadores relacionados con el eje intestino-hígado en pacientes con enfermedad hepática avanzada por consumo de alcohol.

En este estudio, se evaluo el producto llamado ReFerm®, un alimento fermentado a base de avena rico en compuestos bioactivos que, a diferencia de los probióticos (microorganismos vivos), son preparaciones de microorganismos inactivos y sus metabolitos, capaces de generar efectos beneficiosos en el organismo.

Metodología: 

Se incluyeron 56 pacientes con enfermedad hepática avanzada por alcohol, quienes fueron asignados a uno de dos grupos durante 24 semanas:

• Un grupo recibió ReFerm® (postbiótico)
• El otro recibió Fresubin®, un suplemento nutricional estándar utilizado en algunos pacientes con enfermedad hepática.

Este punto es clave: no se comparó contra placebo, sino contra soporte nutricional real, lo que según los autores hace el análisis más exigente. A continuación se incluye el flujograma del origen de los pacientes que demuestra la complejidad para lograr la población en estudio que finalmente participó en la fase activa con el producto en investigación.  

Como variable de interés primario (primary outcome) se designó la reducción de al menos un 10 % en el marcador de fibrosis denominado α-SMA en biopsias hepáticas. Como desenlaces secundarios se evaluaron:

- La rigidez hepática por elastografía 
- Biomarcadores de fibrosis
- Integridad de la barrera intestinal
- Proteínas asociadas a regeneración hepática

Resultados del estudio:

El resultado principal fue la reducción del marcador de fibrosis hepática (α-SMA). Aunque más pacientes en el grupo de ReFerm® mostraron mejoría (29% vs 14%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Sin embargo, los hallazgos más interesantes aparecieron en otros indicadores:

• Mayor proporción de pacientes con reducción clínicamente relevante de la rigidez hepática
• Disminución de marcadores de formación de colágeno (proColagena 3)
• Mejora en la integridad de la barrera intestinal (disminución de IFABP)
• Aumento de señales asociadas a regeneración hepática (NT3, SIRT2)
• Además, el tratamiento fue seguro y bien tolerado.

Conclusión del estudio: 

El uso de ReFerm® no mostró diferencias significativas en el desenlace primario de fibrosis; sin embargo, los resultados secundarios sugieren posibles beneficios en la progresión de la enfermedad hepática.

Los autores comentan que sus hallazgos refuerzan la importancia del eje intestino-hígado como diana terapéutica y abren la puerta a intervenciones complementarias basadas en la modulación de la función intestinal. Se requieren estudios con mayor tamaño de muestra para confirmar estos resultados.

Más allá del microbioma: función sobre composición

Un aspecto particularmente interesante es que el postbiótico no produjo cambios importantes en la composición de la microbiota intestinal; en cambio, pareció modificar su función, mejorando procesos metabólicos y reduciendo la permeabilidad intestinal. Esto refuerza una idea cada vez más relevante en nutrición y salud: no solo importa qué microorganismos están presentes, sino qué están haciendo.

Lo más impactante de estos hallazgos:

Según los autores, este estudio sugiere que intervenir en el intestino podría ser una estrategia prometedora para frenar la progresión de la enfermedad hepática. Más aún, plantea que productos funcionales como los postbióticos podrían ofrecer beneficios adicionales incluso sobre una base de nutrición adecuada.

Mecanismo propuesto y resultados del estudio: 

El mecanismo descrito por los autores plantea una secuencia fisiopatológica en la que la disfunción intestinal contribuye directamente al daño hepático. El tratamiento con ReFerm® favorecería:

• La mejora de la barrera intestinal 
• La reducción de la translocación bacteriana 
• La disminución de la inflamación hepática
• La promoción de procesos de regeneración hepática

En conjunto, estos efectos podrían contribuir a una menor progresión de la fibrosis (lo cual no esta demostrado aún). Los autores aceptan diversas limitaciones del estudio y de sus conclusiones:

• Tamaño de muestra pequeño
• Diseño abierto (no doble ciego)
• Resultado principal no significativo

Por lo tanto, aún no es posible concluir que los postbióticos sean un tratamiento efectivo, pero sí representan una línea de investigación interesante. A continuación se incluye una figura conceptual que debe ser tomada con cautela ya que este estudio, si bien muestra una tendencia, no permite concluir en una reducción de la fibrosis hepática.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo de la Ciudad de México, comenta que el estudio es interesante pero tiene numerosas limitaciones. Lo más valioso, desde luego, es el interés en modificar marcadores de fibrosis hepática a través de una intervención en la flora intestinal, en el microbioma intestinal, gracias a intervenciones terapéuticas. El comparador de la maniobra terapéutica fue una intervención nutricional con Fresubin® que lo justificaron como un suplemento nutricional. El comparador ideal debió ser un placebo de iguales características externas, que el ReFerm®, incluyendo su formulación líquida, pero sin el principio activo del mismo (fermentos de avenca con lactobacilus inactivos). De esa manera el diseño en estudio podría ser doble ciego y con asignación aleatoria. Por otro lado, ambos grupos de evaluación debieron recibir el mismo apoyo nutricional (en calorías, en carga proteica y en fibra) para su enfermedad hepática relacionada con alcohol, que es fundamental, ya que la intervención tuvo una duración de casi seis meses. 

La otra crítica grande es que si se intentaba obtener cambios en la la fibrosis hepática, debió planearse desde el principio una  población en estudio de mayor tamaño o bien considerse que el estudio sería tan solo una prueba de concepto para nuevos estudios con mayor tamaño de población. De hecho, con sus datos actuales ya disponen de valores para poder hacer un calculo adecuado del tamaño de la población en estudio. 

Los postbióticos, por ahora, deben entenderse como una posible herramienta complementaria, no como un sustituto del tratamiento nutricional integral. 

Bibliografía:

1. Hansen, J.K., Israelsen, M., Nishijima, S. et al. The postbiotic ReFerm® versus standard nutritional support in advanced alcohol-related liver disease (GALA-POSTBIO): a randomized controlled phase 2 trial. Nat Commun 16, 5969 (2025). 
2. Karlsen, T. H. et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet 399, 61–116 (2022).
3. Bednarska O, Biskou O, Israelsen H, Winberg ME, Walter S and Keita ÅV. A postbiotic fermented oat gruel may have a beneficial effect on the colonic mucosal barrier in patients with irritable bowel syndrome. Front Nutr 2022; 9:1004084.
4. Sørensen, M. D. et al. Stage-dependent expression of fibrogenic markers in alcohol-related liver disease. Pathol. Res. Pract. 231, 153798 (2022).
5. Jung, J. H., Kim, S. E., Suk, K. T. & Kim, D. J. Gut microbiota-modulating agents in alcoholic liver disease: Links between host metabolism and gut microbiota. Front. Med.9, 913842 (2022).
6. Brook MS, Scaife P, Bass JJ, Cegielski J, Watanabe S, Wilkinson DJ, Smith K, Phillips BE, Atherton PJ. A collagen hydrolysate/milk protein-blend (fresubin) stimulates muscle anabolism equivalently to an isoenergetic milk protein-blend containing a greater quantity of essential amino acids in older men. Clin Nutr. 2021 Jun;40(6):4456-4464.
7. Pagína web del producto fresubin: https://www.fresubin.com/

 

Resumió:

María Fernanda Sulub Cornejo

Alumna de octavo semestre de Nutrición, Tecnológico de Monterrey, Campus Ciudad de México.

A01633316@tec.mx