FACTORES DE RIESGO GENÉTICOS ASOCIADOS A CIRROSIS POR ALCOHOL

El consumo crónico de alcohol es una de las principales causas de cirrosis en el mundo occidental y está aumentando en muchos otros países. Aunque el consumo  excesivo de alcohol es un requisito para el desarrollo de la cirrosis hepática relacionada con el mismo, solo una minoría de los bebedores excesivos progresa a cirrosis.

Es difícil obtener estimaciones confiables del riesgo de cirrosis entre los bebedores de alcohol, pero a menudo se estima en un 10-15% después de décadas de consumo excesivo. Los factores de riesgo generalmente aceptados para el desarrollo de cirrosis por alcohol incluyen la duración y la cantidad consumida, el sexo femenino y la obesidad.

Muchos autores han sugerido una variación genética en la vulnerabilidad a las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol u otros tipos. La variante genética más notificada en enfermedades hepáticas es rs738409 en el gen PNPLA3. El alelo (una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen) G de la variante se asocia con un mayor riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis y con un mayor riesgo y gravedad de enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol.

Un estudio de asociación de todo el genoma, de dos cohortes que comprenden aproximadamente 700 casos cirróticos por alcohol y 1400 pacientes controles consumidores de alcohol sin enfermedad hepática conocida, informó una asociación significativa de todo el genoma entre rs738409 y el desarrolo de cirrosis. Estos investigadores también informaron la asociación de riesgo en rs58542926 (TM6SF2) y rs641738 (MBOAT7).

Los hallazgos anteriores motivaron al Dr Tae-Hwi Schwantes-An del Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Indiana, USA y colaboradores a realizar un estudio de asociación de todo el genoma, multinacional, donde participaron los siguientes países: Australia, Estados Unidos, Reino Unido, Alemania, Suiza y Francia. Los pacientes seleccionados fueron de ascendencia europea con un estado de cirrosis por alcohol cuidadosamente caracterizado para identificar factores genéticos predisponentes.

Objetivo:
Identificar las variantes genéticas comunes que subyacen al riesgo de cirrosis por alcohol.

Materiales:
Se inscribió a sujetos en los extremos alto y bajo del espectro de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, excluyendo específicamente a los sujetos con etapas intermedias de la enfermedad para maximizar la potencia estadística.

Grupo 1: Los casos, 614 pacientes tenían antecedentes de consumo de alcohol de alto riesgo, con cirrosis definida clínica o histológicamente.

Grupo 2: Los controles, 1.128 pacientes eran bebedores de alcohol en exceso sin evidencia clínica de enfermedad hepática.

Se realizó un estudio de asociación de genoma completo , ajustando por componentes principales y covariables clínicas (consumo de alcohol, edad, sexo, índice de masa corporal, Diabetes Mellitus). Se validaron los hallazgos del estudio de asociación del genoma utilizando el Biobanco de Reino Unido. Luego, se realizó un metanálisis que combina datos de este estudio, el Biobanco del Reino Unido y el estudio del genoma publicado anteriormente.

Resultados:
Este estudio encontró una asociación de riesgo significativa en el gen PNPLA3 (alelo G) y en el gen HSD17B13 (alelo C) con el desarrollo de cirrosis por alcohol. Se identificó además una nueva asociación protectora en rs374702773 en el gen miembro 2 de la familia Fas Associated Factor (FAF2 (alelo del (T) para cirrosis. La asociación se replicó en el Biobanco del Reino Unido mediante análisis condicional (OR = 0,79, valor de p = 0,001). El meta-análisis confirmó la asociación significativa de todo el genoma para el locus FAF2 recientemente identificado, así como para PNPLA3 y HSD17B13. Los loci (posición fija en un cromosoma) conocidos (SERPINA1, SUGP1 / TM6SF2) también fueron significativos en todo el genoma en el metanálisis. El análisis de la vía de GeneOntology identificó las gotitas de lípidos como el objetivo de varios genes identificados.

 Conclusiones:
El estudio de análisis del genoma identificó riesgo incrementado en los genes PNPLA3 y HSD17B13 con cirrosis por alcohol y un nuevo gen, el FAF2 asociado con un riesgo reducido para desarrollar enfermedad hepática entre los bebedores de alcohol.

 Comentario:

Este estudio es interesante, en donde los investigadores identificaron el nuevo gen FAF2, que se asocia con un riesgo reducido de cirrosis para los bebedores de alcohol en exceso. El estudio también confirmó cuatro genes adicionales, tres de los cuales se encontró previamente que estaban asociados con un mayor riesgo y uno con un riesgo reducido de cirrosis en los consumidores de alcohol.

Una característica común de estos genes, incluido el nuevo FAF2, es que parecen afectar la vía del metabolismo de los lípidos (grasas y estos hallazgos son importantes ya que, debido al consumo excesivo de alcohol, es la acumulación de gotitas de lípidos en el hígado lo que puede causar inflamación y que luego puede conducir a complicaciones hepáticas graves como la cirrosis en algunos bebedores.

Los investigadores creen que los genes identificados influyen en la capacidad del cuerpo para regular las gotas de lípidos en el hígado y, por lo tanto, influyen en los niveles de riesgo de cirrosis.

Los autores del artículo señalan que este nuevo conocimiento abre la puerta al desarrollo futuro de nuevos y emocionantes tratamientos farmacológicos que potencialmente pueden apuntar a estos genes y procesos lipídicos específicos, y reducir las posibilidades de que las personas en riesgo contraigan esta enfermedad devastadora. Sin embargo, abstenerse o reducir el consumo de alcohol sigue siendo el tratamiento más eficaz; aunque también, comprender completamente la mecánica genética de la cirrosis inducida por alcohol también es clave para mejorar las decisiones de diagnóstico y tratamiento del paciente.

 El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que "desde hace muchos años hemos soñado con disponer de pruebas de riesgo genético en nuestros consultorios para identificar a aquellos con mayor predisposición ligada a genes y poder reducir la terrible cifra de 40,000 defunciones anuales, por cirrosis, en nuestro país." Sin duda, gracias a este tipo de estudios estamos acercándonos cada vez más a ese sueño. 

Referencias:

Schwantes-An TH, Darlay R, Mathurin P, et al. Genome-wide association study and meta-analysis on alcohol-related liver cirrhosis identifies novel genetic risk factors. Hepatology. 2020;10.1002/hep.31535.

Seth D, Daly AK, Haber PS, Day CP. Patatin-like phospholipase domain containing 3: a case in point linking genetic susceptibility for alcoholic and nonalcoholic liver disease. Hepatology 2010;51:1463-1465

Buch S, Stickel F, Trépo E, Way M, Herrmann A, Nischalke HD, Brosch M, et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nature Genetics 2015;47:1443

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas