Un trasplante de microbiota fecal podría prevenir recaídas de encefalopatía hepática: resultados del ensayo THEMATIC

La encefalopatía hepática (EH) es una de las complicaciones más frecuentes y debilitantes de la cirrosis. Puede provocar confusión, cambios en la conducta, problemas de memoria y, en casos graves, pérdida de la conciencia. Aunque existen tratamientos eficaces como la lactulosa, el L-ornitin, L-aspartato y la rifaximina, muchos pacientes siguen presentando recaídas.

La EH es una de las complicaciones neuropsiquiátricas más frecuentes y debilitantes de la cirrosis hepática. Se estima que aproximadamente 30 a 40% de los pacientes con cirrosis desarrollarán encefalopatía hepática manifiesta en algún momento de la evolución de su enfermedad, mientras que formas más sutiles, conocidas como encefalopatía mínima o encubierta, pueden presentarse en hasta 60–80% de los pacientes cuando se utilizan pruebas neuropsicológicas especializadas. La aparición de encefalopatía hepática se asocia con deterioro cognitivo, disminución significativa de la calidad de vida, aumento del riesgo de hospitalizaciones y mayor mortalidad. Además, cada episodio de encefalopatía aumenta la probabilidad de recurrencias posteriores y puede dejar secuelas cognitivas persistentes. Debido a su impacto clínico, social y económico, la prevención de nuevos episodios de encefalopatía hepática constituye una prioridad en el manejo de los pacientes con cirrosis. En este contexto, nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a modular la microbiota intestinal y el eje intestino-hígado-cerebro están despertando un creciente interés en la investigación clínica.

Los resultados de este nuevo ensayo clínico internacional sugiere que modificar las bacterias intestinales mediante un trasplante de microbiota fecal podría ayudar a prevenir nuevos episodios de encefalopatía hepática.

El estudio, liderado por el hepatólogo Dr. Jasmohan S. Bajaj y colaboradores, del Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition de Virginia Commonwealth University y del Richmond VA Medical Center (Estados Unidos), fue publicado en Journal of Hepatology en julio de 2025. Los resultados forman parte del ensayo clínico THEMATIC trial, uno de los estudios más amplios hasta ahora sobre esta estrategia terapéutica.

¿Por qué el intestino influye en el cerebro en la cirrosis?

En las personas con cirrosis existe una alteración del llamado eje intestino-hígado-cerebro. Esto significa que cambios en las bacterias intestinales pueden influir en el funcionamiento del hígado y del cerebro. Cuando el microbioma intestinal se altera, aumentan sustancias tóxicas como el amonio y se favorece la inflamación, lo que puede desencadenar encefalopatía hepática. Por esta razón, algunos investigadores han propuesto restaurar bacterias intestinales beneficiosas mediante el trasplante de microbiota  (TMB).

¿Qué es el trasplante de microbiota fecal?

El trasplante de microbiota fecal consiste en transferir bacterias intestinales de un donante sano al intestino de un paciente para restaurar el equilibrio del microbioma. Este procedimiento puede administrarse mediante:

• cápsulas orales
• enemas (administradas por una sonda avanzada a través del recto)
• o una combinación de ambos métodos

El objetivo es reintroducir bacterias beneficiosas que puedan mejorar la salud intestinal y reducir complicaciones de la cirrosis.

 

Metodología del estudio: ¿Cómo se realizó el estudio THEMATIC?

El ensayo clínico fue un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Participaron 60 pacientes con cirrosis y antecedentes de encefalopatía hepática, todos bajo tratamiento estándar con lactulosa y rifaximina. Los pacientes fueron asignados a cuatro grupos:

• Trasplante de microbiota por cápsulas y enema
• Cápsulas con microbiota y enema placebo
• Enema con microbiota y cápsulas placebo
• Placebo completo

Los participantes recibieron dos cápsulas al inicio y al día 30 del estudio y un enema en dosis única; posteriormente fueron seguidos durante seis meses para evaluar seguridad y eficacia del tratamiento. Los detalles del número de sujetos asignados a cada grupo se describen en la figura 1.

 

Resultados del estudio: ¿Cuáles fueron los principales hallazgos del estudio?

Los resultados del ensayo mostraron hallazgos muy relevantes. Primero, el tratamiento fue seguro, sin provocar cuadros de diarrea, nausea y/o vómito, por ejemplo. Tampoco se registraron eventos adversos graves (muerte, necesidad de hospitalización, por ejemplo) relacionados con el trasplante de microbiota durante el estudio. Esto confirma que el procedimiento puede aplicarse con seguridad en pacientes con cirrosis bajo tratamiento estándar.

Menos recurrencias de encefalopatía hepática

El estudio encontró diferencias importantes entre los grupos. En los pacientes que recibieron solo placebo, el 40% presentó recurrencia de encefalopatía hepática. En cambio, entre los pacientes que recibieron alguna forma de trasplante de microbiota, la recurrencia fue aproximadamente del 9%. Esto sugiere que modificar la microbiota intestinal podría ayudar a reducir el riesgo de nuevos episodios. En el siguiente cuadro se describe con mayor detalle los hallazgos:

Cambios en las bacterias intestinales

Los investigadores también analizaron la microbiota intestinal de los pacientes. Encontraron que los pacientes que respondieron mejor al tratamiento tenían mayores niveles de bacterias beneficiosas como Lachnospiraceae, conocidas por producir ácidos grasos de cadena corta, sustancias que ayudan a reducir la inflamación intestinal. Por el contrario, niveles bajos de estas bacterias se asociaron con mayor riesgo de recaída.

 

Conclusiones: ¿Qué significan estos resultados para los pacientes?

Este estudio representa uno de los avances más importantes recientes en el tratamiento de la encefalopatía hepática. Los resultados sugieren que el trasplante de microbiota fecal es seguro en pacientes con cirrosis; podría reducir el riesgo de recaídas de encefalopatía hepática; puede mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, los mismo autores señalan que se necesitan estudios más grandes para confirmar estos hallazgos antes de que el tratamiento pueda adoptarse de forma rutinaria.

 

Comentarios al ensayo clínico:

Aunque los resultados del ensayo THEMATIC son prometedores, existen algunos aspectos metodológicos que merecen ser considerados al interpretar sus conclusiones. En primer lugar, la caracterización inicial de los pacientes con encefalopatía hepática no se describe con suficiente detalle. El estudio menciona la inclusión de pacientes con antecedentes de encefalopatía, pero la clasificación precisa según los grados de Conn (West Haven), particularmente en los grados I y II, no queda claramente especificada en la fase basal del estudio. Esta distinción es relevante, ya que el espectro clínico de la encefalopatía hepática puede variar considerablemente entre formas leves y moderadas.

Asimismo, el artículo no reporta con claridad algunos parámetros clínicos y neuropsicológicos que habitualmente se incluyen en ensayos clínicos sobre encefalopatía hepática, tales como la presencia y gravedad de confusión mental, la evaluación de asterixis, los niveles séricos de amonio o los resultados de pruebas neurocognitivas estandarizadas como la prueba de conexión numérica. Estos indicadores suelen utilizarse para cuantificar de manera más objetiva la severidad de la encefalopatía y para evaluar la respuesta al tratamiento.

Otro aspecto a mencionar se relaciona con el tamaño relativamente pequeño de la muestra (60 pacientes en total y solo 15 por cada grupo) que desde luego se entiende que resulta dificil estandarizar todos los procesos de la metodología. Al compararse con placebo, se espera superioridad sin duda ninguna ya que históricamente los pacientes tienden a la recaída o empeoramiento.

La heterogeneidad en las vías de administración del trasplante de microbiota, oral y por enema es grande. Es posible que en la mayor parte de los pacientes se prefiere la vía oral de administración ya que es directa y no requiere el uso de un enema. Lo interesante del estudio es que los autores no identifican una vía “preferible” de manera concluyente. Más bien sostienen que, dentro de los grupos que recibieron trasplante de microbiota (TMB/FMT), no hubo diferencias significativas en recurrencia de encefalopatía hepática según la vía de administración ni según la dosis. Aunque  conviene aclarar que el enema mostró mayor injerto microbiano detectable en heces. Sin embargo, ese mayor injerto no se tradujo en una superioridad clínica clara del enema sobre las cápsulas.

Aunque en el estudio los pacientes continuaron recibiendo tratamiento estándar concomitante, sin especificar con claridad los ajustes en las dosis, el diseño no permite determinar si el trasplante de microbiota es superior, equivalente o simplemente complementario a estas terapias. Una comparación directa con alguno de estos tratamientos, o con combinaciones terapéuticas utilizadas en la práctica clínica, habría permitido evaluar con mayor precisión el valor real del trasplante de microbiota dentro del algoritmo terapéutico de la encefalopatía hepática.

Es decir, una limitación relevante del ensayo THEMATIC es que la intervención se comparó contra placebo y no contra el tratamiento estándar utilizado en la práctica clínica para prevenir recurrencias de encefalopatía hepática. En muchos países, incluido México, los pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática reciben terapias ampliamente utilizadas como lactulosa, rifaximina o L-ornitina-L-aspartato (LOLA), las cuales han demostrado eficacia en la reducción de episodios de encefalopatía y en la prevención de recurrencias. Por lo tanto, futuros estudios deberían considerar diseños comparativos frente a tratamientos activos, lo que facilitaría establecer si la modulación de la microbiota intestinal representa una alternativa terapéutica superior o si su papel se limita a ser una estrategia complementaria dentro del manejo integral de estos pacientes.

 

Referencias:

1. Bajaj JS, Fagan A, Gavis EA, Sterling RK, Gallagher ML, Lee H, et al. Microbiota transplant for hepatic encephalopathy in cirrhosis: The THEMATIC trial. Journal of Hepatology. July 2025;83:81-91.

2. 1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj JS, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;60(2):715–735.