HEPATITIS B: LOS CONTROLADORES NATURALES Y LOS MECANISMOS DE INMUNIDAD

 

Las infección causada por el virus de la hepatitis B (VHB) representa un importante problema de salud pública. A pesar de la disponibilidad de vacunas protectoras eficaces, más de 250 millones de personas en todo el mundo están infectadas de forma crónica según las estimaciones de la OMS. La infección por VHB se asocia con cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular, responsable de aproximadamente un millón de muertes cada año. Hasta la fecha no existe un tratamiento específico para eliminar por completo el virus y proporcionar una cura para la infección crónica por VHB.

El VHB es una de las principales infecciones virales en el mundo: se estima que 2 mil millones de personas han sido infectadas con el virus y más de 250 millones son portadores crónicos capaces de transmitir el virus durante muchos años. Los portadores crónicos están expuestos a un alto riesgo de muerte por cirrosis hepática o cáncer de hígado, enfermedades que cobran alrededor de un millón de vidas cada año.

No hay medicamentos disponibles para tratar la hepatitis aguda y mejorar las posibilidades de recuperación. Pero algunos pacientes raros, conocidos como controladores naturales,  desarrollan seroconversión: desarrollan anticuerpos contra el virus que pueden detectarse en la sangre, lo que confiere protección contra la enfermedad de manera similar a la vacunación. En respuesta a la infección por VHB, los anticuerpos específicos producidos por las células inmunes llamadas linfocitos B reconocen el HBsAg, algunos de los cuales pueden bloquear la infección viral (neutralización) y la propagación al destruir las células hepáticas infectadas (hepatocitos). Por tanto, estos anticuerpos parecen desempeñar un papel crucial en la eliminación del VHB y la protección contra la infección.

Para mejorar nuestra comprensión de la respuesta de anticuerpos que confiere protección contra la infección por VHB, científicos del Institut Pasteur e INSERM, en colaboración con el Centro de Innovación de Roche en Suiza, produjeron y caracterizaron anticuerpos monoclonales humanos específicos para antígenos de la envoltura viral, denominados HBsAg, a partir de sangre células B de memoria aisladas de vacunados contra el VHB y de pacientes "controladores naturales."

Para investigar la respuesta de anticuerpos implicados en la protección contra la infección por VHB y analizar en detalle las propiedades de los anticuerpos dirigidos contra el virus, el laboratorio de Inmunología Humoral (Institut Pasteur / INSERM U1222), en colaboración con el Centro de Innovación de Roche en Suiza, científicos de las unidades dirigidas por James Di Santo y Pierre Charneau (Institut Pasteur), y los equipos dirigidos por Stanislas Pol (Hospital Cochin) y Camille Sureau (Instituto Francés de Transfusión Sanguínea (INTS), produjeron y caracterizaron alrededor de un centenar de anticuerpos monoclonales humanos específicos a los antígenos de superficie del VHB (HBsAg) expresados por las células B de memoria aisladas de la sangre de los vacunados y de los individuos curados de una infección crónica (controladores naturales).

"El estudio muestra que los vacunados y los controladores naturales son capaces de generar una amplia gama de anticuerpos dirigidos a diferentes regiones de HBsAg", explica Hugo Mouquet, jefe del Laboratorio de Inmunología Humoral del Institut Pasteur e investigador del estudio. La gran mayoría de los anticuerpos anti-HBsAg producidos en los controladores son neutralizantes y capaces de reaccionar con diferentes subtipos de VHB que circulan en todo el mundo. Además de su capacidad neutralizante in vitro a bajas concentraciones, los candidatos a anticuerpos probados en modelos de ratón de infección por VHB condujeron in vivo a una caída sustancial de la viremia, el nivel de partículas virales en la sangre para un virus dado. Es importante destacar que la administración pasiva del anticuerpo Bc1.187 ampliamente neutralizante, aislado de un sujeto controlador, en ratones infectados condujo a una disminución drástica de la viremia y, en algunos ratones, a un control de la infección a largo plazo después de la terapia.

"Los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra HBsAg parecen jugar un papel clave en el control natural de la infección en pacientes con infección crónica", prosigue Hugo Mouquet. El anticuerpo Bc1.187 representa una herramienta terapéutica muy prometedora para el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHB y / o una alternativa a las inmunoglobulinas policlonales utilizadas en algunas indicaciones para prevenir la transmisión del virus en humanos.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que los anticuerpos monoclonales son herramientas poderosisimas y en este caso específicos contra el antígeno de superficie del VHB, seguramente desestabiliza de tal modo al virus que logra inhibirlo. Lo complejo de esta enfermedad es que la infección ocurre en dos frentes, en simultáneo; uno es el espacio extracelular (que incluye a la circulación sanguínea) en donde se puede medir la presencia o ausencia de partículas virales. En este frente seguramente actúan los anticuerpos monoclonales que llegan al virus a través de la vía sanguínea. Sin embargo, otro frente es el intra-celular, ya que este virus tiene la peculariedad de meterse al núcleo mismo de la célula y puede quedar allí oculto, mandando mensajes de replicación. Lo ideal es que esta nueva forma terapéutica también reconozca a las células con virus ocultos y las destruya. Un gran reto sin duda. Pero, la investigación es así, abre nuevas ilusiones y retos sobre posibles vías de curación de esta compleja enfermedad.

Referencias:

1. Hehle V, Beretta M, Bourgine M, Ait-Goughoulte M, Planchais C, Morisse S, Vesin B, Lorin V, Hieu T, Stauffer A, Fiquet O, Dimitrov JD, Michel ML, Ungeheuer MN, Sureau C, Pol S, Di Santo JP, Strick-Marchand H, Pelletier N, Mouquet H. Potent human broadly neutralizing antibodies to hepatitis B virus from natural controllers. J Exp Med. 2020 Oct 5;217(10):e20200840. doi: 10.1084/jem.20200840. PMID: 32579155.

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.