LA FDA OTORGA AUTORIZACIÓN ESPECIAL A REMDESIVIR COMO TRATAMIENTO POTENCIAL EN COVID-19

En todos los países en donde existen agencias que supervisan la calidad de los productos para consumo del ser humano (la FDA en los EEUU, la COFEPRIS en México, la EMA en Europa), todos los medicamentos que pretenden ser comercializados para uso en pacientes, deben pasar por un largo y complejo proceso que suele requerir entre 5 y 10 años. La primera parte se relacióna con el descubrimiento o creación de la molécula. Luego se pasa a las pruebas llamadas "pre-clínicas" que pueden ser solo de laboratorio, incluyendo a células o tejidos (estudios in vitro) y luego en animales de experimentaciòn (in vivo) con diversas especies, generalmente roedores. Estas pruebas se denominan pre-clìnicas o experimentales y son las que permiten predecir su potencial terapéutico y si vale la pena o no evaluarlas en el ser humano. Esta fase generalmente se lleva a cabo en laboratorios de investigaciòn ubicados en universidades o centros hospitalarios. 

En la fase clínica, se llevan a cabo estudios farmacológicos de Fase 1, primer uso en el ser humano, en el cual se estudia el metabolismo del fármaco (llamado farmacocinètica) y todos los efectos que el fármaco induce en el ser humano (llamado farmacodinámia), las interacciones con otros medicamentos de uso frecuente y el comportamiento en poblaciones diferentes (efecto del género, de la raza, en condiciones de falla hepática o renal). Los estudios de Fase 1 tienen como prioridad la seguridad de los voluntarios o pacientes y suelen requerir varias docenas de sujetos. Posteriormente se pasa a la Fase 2, en la cual se evaluan diversas dosis y se compara contra un placebo. Si bien que sigue siendo importante la seguridad, esta segunda fase se enfoca más a la eficacia y suele requerir centenas de pacientes. Una vez identificada la mejor dosis y la superioridad contra el placebo, se planean los estudios de Fase 3, en el caul se compara contra el "estándar de tratamiento" si es que existe, o bien nuevamente contra un placebo. En esta ocasión se utilizan miles de pacientes y el enfoque sigue siendo doble, la eficacia y la seguridad del medicamento.

Dado que son numerosas las tareas por realizar, se requiere una cuantiosa inversión de dinero (que generalmente aportan las grandes empresas farmacéuticas) y la colaboración de expertos y dedicados grupos de investigadores en diferentes centros clìnicos y/o hospitalarios e incluso a veces de varios paises y continentes. Finalmente, es fundamental disponer de voluntarios, es decir de pacientes que acepten recibir el medicamento en estudio, a cambio de la esperanza de recibir un beneficio potencial de curarse. A veces no resulta facil convencerlos ya que no deja de ser un estudio clínico experimental. Es decir, a un grupo de pacientes les tocará la substancia activa y otro recibirá el  llamado placebo (producto de igual color y forma, pero sin la substancia activa). Por ello es fundamental contar con el "consentimiento informado" de cada paciente y por ello debe agradecerse a cada uno de ellos por su espíritu altruista y su benevolencia al aceptar participar en un estudio donde podrìa no tocarles "la substancia activa", pero si beneficiar a los que les toque la substancia activa y en el futuro a toda la humanidad. En estos estudios clínicos experimentales, como muestra del compromiso de los investigadores, todos los participantes reciben el llamado "manejo estandar" que se considera el más apropiado según los protocolos de manejo de cada institución.

Con todo ello, integrar un expediente con evidencias científicas de laboratorio, experimentales y clínicas requiere muchos años (alrededor de 5 a 8 años). Además, de los minuciosos estudios in vitro e in vivo, con animales de experiementación, generalmente se incluye 20 a 40 estudios clìnicos en seres humanos, en condiciones diversas. Por todo ello,  sería inimaginable que una agencia normativa de medicamentos aprobara un medicamento en los pocos meses que lleva la pandemia del COVID-19. Sin embargo, dado que se ha reportado una elevada mortalidad todas los países y sus agencias normativas, estan dando facilidades a los grupos de investigadores que presenten las pruebas de que su producto funcione. Cuando se trata de un medicamento ya conocido y que ha sido probado en otros padecimientos el proceso de aprobación podría acelerarse. 

El controvertido medicamento llamado REMDESIVIR es conocido desde hace varios años y se le ha buscado posicionar como agente antiviral contra la mortal enfermedad llamada EBOLA, también provocada por un virus y que ha afectado diversas regiones de Africa. LA empresa GILEAD trato de lograr aprobación como "medicamento huérfano" en el año 2015. Sin embarfo, la FDA después de revisar todas las evidencias de los diversos estudios, dió una notificación de "no aprobado".

Sin embargo, REMDESIVIR, en pruebas pre-clínicas (utilizando células en cultivo) ha demostrado su capacidad para eliminar diversos virus. En el caso del COVID-19, segun investigadores canadienses, de la Universidad de Alberta, el fármaco inhibe de manera selectiva la RNA polimerasa que impide que el virus se replique. Por ello, la empresa GILEAD propuso el "uso compasivo" de este fármaco. Se trató de la experiencia multicéntrica, en diversos países de Asia, Europa, EEUU y Canadá. En la publicación se menciona que se incluyeron 61 pacientes con infección demostrada por COVID-19. Se encontró mejoría franca en el 68% de 53 pacientes con síntomas graves. Sin embargo, desde el punto de vista de seguridad un 60% de los pacientes presentaron eventos adversos, destacando la elevaciòn de enzimas hepáticas, diarrea, urticaria, daño renal e hipotensión. Los resultados de este estudio se publicaron en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine, que nosotros comentamos en otro de nuestros artículos de divulgación. Es importante mencionar que los autores pusieron una nota de cautela mencionando que era un estudio abierto, prometedor, pero que requería que se evaluara la eficacia en un estudios controlado, doble-ciego. 

Por ello, GILEAD se ha dado a la tarea de realizar otros estudios en diversos países del mundo. El estudio que le valió la aprobación expedita, se realizó por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los EEUU y contó con las siguientes condiciones y resultados:

• Se inició un estudio el 21-Feb-2020 y terminó reclutamiento el 19-Abr-2020.
• El estudio fue patrocinado con fondos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
• Se incluyeron a 1063 pacientes en un diseño doble-ciego.
• Participaron un total de 68 sitios clìnicos, 47 en los EEUU y 21 en Europa y Asia.
• Un Comité independiente sobre seguridad analizó resultados en forma ciega y entregó resultados el 27-Abr-2020.
• El criterio primario de eficacia fue el tiempo de recuperación.
• Se demostró que los pacientes tratados con Remdesivir logran recuperación en 11 días, versus 15 días en los de placebo, lo cual significa que tienen un 31% más de rapidez contra el placebo (p<0.001).
• La tasa de mortalidad fue del 8% para Rendesivir y del 11.56% para el placebo (p=0.056).
• No se proporcionaron datos sobre eficacia para eliminar el virus y se comenta que posteriormente se dará un nuevo reporte.

En base a estos datos, la FDA otorgó una autorización de uso ante la emergencia para tratar pacientes adultos o niños, con enfermedad por COVID-19 comprobada o sospechada y que se encuentre hospitalizados por afeccción grave de la enfermedad. La FDA considera que la informaciòn sobre eficacia y seguridad es limitada.

Es importante aclarar que la recuperación clínica fue definida como posibilidad de dar de alta al paciente. Por otro lado, la definición de enfermedad grave incluye tener bajas concentraciones de oxìgeno y que por lo tanto amerita recibir oxígeno y otros cuidados de terapia intensiva, incluyendo a la ventilación mecánica. 

El comisionado de la FDA, Stephen M. Hahn, considera que con esta acción la agencia demuestra su compromiso con activar acciones rápidas que permitan la llegada de medicamentos a los pacientes en un tiempo apropiado, mientras que a la vez se continuan los esfuerzos para obtener datos sobre la eficacia y la seguridad. Gracias a esta aprobación, los americanos podrán tener acceso al medicamento para uso, en todo el país. El fármaco habitualmente se da por 10 días, por vía intravenosa. Dado que ellos mismos estan conscientes de lo inusual de una aprobación expedita, los médicos que la administren deben comprometerse con el llenado de formatos de reporte para poder completar el conocimiento de su eficacia. Los efectos secundarios que se han descrito con este medicamento incluyen incremento de las enzimas hepáticas, disminución de la presión arterial, nausea, vómito, sudoración, temblor y diarrea. Por ello, en este momento, se considera que solo debe utilizarse en poblaciones especiales con afección grave. 

Sin duda, aun falta obtener más información sobre la verdadera eficacia de este controvertido fármaco antiviral. Dado que aun existe una elevada mortalidad en algunas pacientes, a pesar del antiviral, se requiere evaluar otras terapias que actuén a otros niveles, por ejemplo sobre la "tormenta de citocinas".

Referencias:

1. Comunicado de prensa de los NIH sobre el estudio clìnico con Remdesivir: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

2. "Remdesivir EUA Letter of Authorization" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 May 2020. Retrieved 1 May 2020.

3. Comunicado de la FDA para Remdesivir en EBOLA: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=490515

4. Publicación sobre el mecanismo de acción del Remdesivir contra el virus Corona. Calvin J Gordon, Egor P Tchesnokov, Emma Woolner, Jason K Perry, Joy Y. Feng, Danielle P Porter and Matthias Gotte. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. Journal of Biological Chemistry 2020, Feb 24. 

5. Artículo de uso compasivo del Rendesivir. J. Grein, N. Ohmagari, D. Shin, G. Diaz, E. Asperges, A. Castagna, T. Feldt, G. Green, M.L. Green, F.-X. Lescure, E. Nicastri, R. Oda, K. Yo, E. Quiros-Roldan, A. Studemeister, J. Redinski, S. Ahmed, J. Bernett, D. Chelliah, D. Chen, S. Chihara, S.H. Cohen, J. Cunningham, A. D’Arminio Monforte, S. Ismail, H. Kato, G. Lapadula, E. L’Her, T. Maeno, S. Majumder, M. Massari, M. Mora-Rillo, Y. Mutoh, D. Nguyen, E. Verweij, A. Zoufaly, A.O. Osinusi, A. DeZure, Y. Zhao, L. Zhong, A. Chokkalingam, E. Elboudwarej, L. Telep, L. Timbs, I. Henne, S. Sellers, H. Cao, S.K. Tan, L. Winterbourne, P. Desai, R. Mera, A. Gaggar, R.P. Myers, D.M. Brainard, R. Childs, and T. Flanigan. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New Engl J Med 2020; April 10.

6. Artìculo de divulgaciòn sobre suspensiòn por ineficacia de un estudio con RENDESIVIR en China: https://www.amhigo.com/actualidades/ultimas-noticias/54-prevencion-e-higado-en-el-mundo/1061-remdesivir-no-resulta-efectivo-contra-covid-19-en-estudio-en-china

7. Scavone C, Brusco S, Bertini M, Sportiello L, Rafaniello C, Zoccoli A, et al. (April 2020). "Current pharmacological treatments for COVID-19: what's next?". British Journal of Pharmacology. doi:10.1111/bph.15072. PMID 32329520.