INFECCIÓN POR SARS-COV-2 EN PACIENTES CON CIRROSIS Y TRASPLANTE HEPÁTICO PREVIAMENTE VACUNADOS CONTRA COVID-19.

Se ha aprendido mucho desde el inicio de la pandemia sobre el impacto del COVID-19 en pacientes con enfermedad hepática crónica. Destaca en particular que a los pacientes con cirrosis descompensada que les da infección por COVID-19 están en mayor riesgo de requerir hospitalización, manejo en Cuidados Intensivos y mayor mortalidad. En el caso de los pacientes con Trasplante Hepático, si bien no tienen una mayor mortalidad, si pueden tener un mayor riesgo de presentar COVID-19 grave. 

Mientras estos conocimientos han permitido cuidar mejor a los pacientes y también maximizar el manejo de los casos con infección viral por COVID-19, las vacunas han ido avanzado y se han posicionando ampliamente como parte de las medidas preventivas. En la población general se ha observado y publicado una excelente respuesta inmune, con baja probabilidad de complicaciones graves o muerte, después de vacunación. Sin embargo, la respuesta inmune no siempre es buena o uniforme en todos los pacientes con padecimiento que comprometen o disminuyen al sistema inmune.

En pacientes con cirrosis la respuesta inmune a las vacunas podría no ser tan robusta. Se han descrito deficiencias en el sistema inmune innato o celular y en el sistema humoral (el que desarrolla anticuerpos). En los pacientes con trasplante que reciben fármacos inmunosupresores, se ha descrito ausencia de desarrollo de anticuerpos después de vacuna de influenza, Hepatitis A, Hepatitis B y Neumococo. En el caso de la vacuna de SARS-COV-2, si bien existen reportes aislados de atenuación en la respuesta inmune, en realidad se dispone de poco conocimiento o experiencia en grandes poblaciones.

Por ello, el Dr. Andrew Moon de la Universidad de Chapel Hill en Carolina del Norte, EE UU en colaboración con diversos investigadores de Canadá, Europa y Asía, así como el Dr. Ignacio García Juárez, del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Salvador Zubiran, decidieron unir su experiencia y describir la evolución de pacientes con cirrosis o trasplante, vacunados contra SARS-COV-2 y en quienes se confirma por prueba de PCR una infección aguda por COVID-19.

Objetivo: Conocer la evolución y pronóstico de pacientes con infección aguda por COVID-19, confirmada por PCR, en población de pacientes con cirrosis o con trasplante hepático y que hayan sido vacunados.

Metodología. Se construyó un sistema de reporte en línea, desde el 5-Mar-2021 hasta el 5-Ago-2021, en la era llamada post-autorización de vacunación, con dos registros colaborativos, uno de ellos llamado SECURE-Liver, con fondos de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD) y la COVID-Hep-Net, con fondos de la Asociación Europea para el estudio de las enfermedades hepáticas (EASL). Los participantes fueron invitados a enviar los datos de sus casos clínicos que incluía información demográfica, causa y gravedad de la enfermedad hepática, detalles de la vacunación, detalles de la infección por COVID-19 incluyendo necesidad de manejo en hospital, en Terapia Intensiva o defunción. Se incluyeron pacientes con al menos una dosis de vacuna y se comparó la información de evolución o pronóstico con una serie de pacientes contemporáneos sin vacunación.

Resultados. Se detectaron un total de 342 casos de reporte de infección por SARS-COV2 en pacientes con cirrosis o trasplante hepático, durante el período de estudio. Los detalles del sub-análisis permitieron detectar los siguientes datos:

• La causa más frecuente de cirrosis fue de origen metabólico (33%).
• La clase funcional en casos de cirrosis fue A en 63%, B en 32% y C en 5%.

De los 159 pacientes con cirrosis, no vacunados:

• El 74% requirió hospitalización
• El 9% requirió manejo en Cuidados Intensivos
• El 6% requirió ventilación invasiva
• El 9% falleció

De los 21 pacientes con cirrosis y al menos una dosis de vacunación:

• El 33% requirió hospitalización
• El 5% requirió manejo en Cuidados Intensivos
• El 0% requirió ventilación invasiva
• El 0% falleció

De los 77 pacientes con trasplante hepático y no vacunados:

• El 43% requirió hospitalización
• El 9% requirió manejo en Cuidados Intensivos
• El 12% requirió ventilación invasiva
• El 8% falleció

De los 19 pacientes con trasplante hepático y al menos una dosis de vacunación:

• El 32% requirió hospitalización
• El 16% requirió manejo en Cuidados Intensivos
• El 16% requirió ventilación invasiva
• El 11% falleció

En pacientes con trasplante hepático y dos dosis de vacunación:

• El 40% requirió hospitalización
• El 0% requirió manejo en Cuidados Intensivos
• El 0% requirió ventilación invasiva
• El 0% falleció

En relación con los síntomas, el 57% presentaron síntomas respiratorios, 5% gastrointestinales, 5% en ambos sitios y 38% fueron asintomáticos.Se utilizaron vacunas de vectores virales (AstraZeneca y CanSino) en 62%, de RNA mensajero (Pfizer, Moderna) en 24% y vacunas inactivadas (Sinovac) en 14%.

En los sujetos con cirrosis y una dosis de vacuna, el tiempo medio entre la vacunación y el inicio del cuadro de infección viral por COVID-19 fue de 3 semanas. En los sujetos con dos dosis de vacuna, el tiempo medio también fue de 3 semanas.

En los pacientes con trasplante, se detectó un promedio de 4 años entre la cirugía la infección. La terapia de inmunosupresión más frecuente fue la monoterapia con Tacrolimus en el 44%, seguido de Micofenolato de mofetilo en 37% de los pacientes. En este grupo, el tiempo entre la primera vacunación y la aparición de la infección fue de 2 semanas. Mientras que en los que tuvieron su esquema completo fue de 3.5 semanas.

Conclusión. Este artículo demuestra que, en pacientes con enfermedad hepática avanzada que estén vacunados, no existe riesgo de internamiento en la Terapia Intensiva o muerte después de infección aguda. Si bien que ya se había publicado que los pacientes con cirrosis descompensada si presentan alto riesgo de complicaciones incluyendo necesidad de manejo en la Terapia Intensiva y riesgo de muerte. Gracias a la recomendación de vacunación en diversas guías clínicas ya se ha detectado una alta proporción de pacientes con estas enfermedades que logran la vacunación completa. Si bien que las personas pueden estar vacunadas, aun así, existen casos de infección aguda por COVID-19, como en este reporte de serie de casos, que afortunadamente tienen una evolución y pronóstico relativamente benignos. Los autores mencionan que, si bien la medición de títulos de anticuerpos puede ser de utilidad, también existe la llamada inmunidad celular, mediada por Linfocitos T que seguramente explica la buena evolución y atenuación de la infección aguda por COVID-19. En los escasos casos en los que, si hubo necesidad de admisión a Terapia Intensiva con desenlace en defunción, fueron pacientes con tan solo una dosis de la vacuna y ocurrieron 1-2 semanas después de la vacunación. Los autores mencionan que hay reportes que indican que la respuesta inmune contra COVID-19 mejora después de 2 semanas y mejor aún después de la segunda dosis de vacunación. También se comentó que, en pacientes con esquema de vacunación completa se han reportado infecciones agudas por COVID-19, por lo cual existe interés en evaluar el efecto de una tercera dosis (de refuerzo). En los pocos estudios disponibles sobre este tema, los títulos de anticuerpos anti-spike, post terceras dosis pueden ser bajos. Por lo tanto y hasta que no se disponga de más información científica, la recomendación de uso de mascarilla y distanciamiento social debe mantenerse en el grupo de pacientes con cirrosis descompensada.

Comentarios: Este interesante estudio aporta información práctica y valiosa para seguir promoviendo y justificando la vacunación contra COVID-19 en los pacientes con enfermedad hepática avanzada. Otro estudio de este mismo grupo de autores, pero en alrededor de 1700 pacientes con enfermedad hepática autoinmune, indica que, a pesar del tratamiento inmunosupresor les va bien a los pacientes que adquieren la infección aguda por COVID-19, al comparársele con pacientes con otras causas de enfermedad hepática crónica. Estos hallazgos refuerzan la importancia de caracterizar bien a nuestros pacientes con mayor riesgo, pero a la vez reforzarles la necesidad de la vacunación y el mantenimiento del tratamiento usual, aunque implique uso de terapias de inmunosupresión.
Es probable que más allá de tan solo recomendar el uso perenne de la mascarilla y la sana distancia, conviene fomentar el tema de la segmentación de la población y tener muy bien caracterizado a nuestros pacientes en cuatros categorías:

- No vacunados contra COVID-19,
- Con una sola dosis de vacuna
- Con dos dosis,
- Con el refuerzo de la tercera dosis.

Adicionalmente resulta práctico conocer en todos los pacientes en quienes se pueda los títulos de anticuerpos antiproteína spike, postvacunación, aunque solo refleja el estado de la respuesta inmune humoral o dependiente de linfocitos B. En aquellos con títulos bajos podría recomendarse la tercera dosis o enfatizar el uso de la mascarilla y la sana distancia, particularmente en aquellos con cirrosis descompensada. También en ellos, debe revisarse el esquema terapéutico y asegurar que los pacientes realmente este con buenos apegos a las terapias farmacológicas y no farmacológicas (dieta, ejercicio); en cuanto a las terapias farmacológicas, más allá de la simple revisión de las dosis de diuréticos, beta bloqueadores o fármacos antiamonio usualmente ofrecidos a nuestros pacientes tal vez sea el mejor momento para considerar terapias que fortalezcan la protección contra la activación de la tormenta de citocinas, como es el caso de la pirfenidona en la infección aguda por COVID-19, cuyo espectro de acción también incluye la antiinflamación, la antixidación y la antifibrosis.

El Dr. Luis Carlos Ramírez Sancho, reconocido trasplantólogo mexicano, menciona que este interesante artículo cuenta con puntos fuertes en donde se reconoce el tremendo trabajo de los investigadores en realizar estas encuestas y tratar de establecer causalidad. Y dentro de los puntos débiles, comenta que el análisis de los datos se basó en el reporte de los pacientes el cual puede no ser perfecto con relación a un expediente clínico. Aunque se estableció que la principal causa fue de origen metabólico, no hay datos comparativos entre los grupos de comorbilidades que pueden hacer al COVID-19 más severos tales como edad, peso, historia de diabetes, hipertensión, tiempo después del trasplante e inmunosupresión usada entre los que tuvieron COVID severo y los que no.

De los pacientes vacunados no se sabe cuáles habían elevado títulos de anticuerpos, y es conocido que la inmunosupresión puede afectar la tasa de reactividad a la vacuna en pacientes que toman estos medicamentos en especial el ácido micofenólico.

Las diferencias más importantes se ven en los pacientes cirróticos no vacunados contra los cirróticos que recibieron una o dos dosis de vacunación.

En los grupos de pacientes trasplantados la mortalidad no se vio afectada en los pacientes que recibieron una dosis, y aunque no se ve el número de los pacientes que recibieron dos dosis si se ve una diferencia espectacular.

El Dr. Rodríguez Sancho, recomienda ver el vídeo Vacunación contra COVID-19 después del trasplante: Interpretación de nuevos datos, en el siguiente link https://www.youtube.com/watch?v=nK3kUM3zQjw

También se recomienda este segundo vídeo para pacientes que han sido trasplantados y conozcan la seguridad de las vacunas, https://youtu.be/1ybohoknY4w

Referencias:

1. Moon AM, Webb GJ, García-Juárez I, Kulkarni AV, Adali G, Wong DK, Lusina B, Dalekos GN, Masson S, Shore BM, Barnes E, Barritt AS 4th, Marjot T. SARS-CoV-2 Infections Among Patients With Liver Disease and Liver Transplantation Who Received COVID-19 Vaccination. Hepatol Commun. 2021; 0:1-9; Oct 28. doi: 10.1002/hep4.1853. Online ahead of print.
2. Bajaj JS, Garcia-Tsao G, Biggins S, Kamath PS, Wong F, McGeorge S, et al. Comparison of mortality risk in patients with cirrhosis and COVID-19 compared with patients with cirrhosis alone and COVID-19 alone: multicentre matched cohort. Gut 2020;70(3):531–536. gutjnl-2020-322118.
3. Marjot T, Buescher G, Sebode M, Barnes E, Barritt AS 4th, Armstrong MJ, Baldelli L, Kennedy J, Mercer C, Ozga AK, Casar C, Schramm C; contributing Members and Collaborators of ERN RARE-LIVER/COVID-Hep/SECURE-Cirrhosis, Moon AM, Webb GJ, Lohse AW. SARS-CoV-2 infection in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2021 Jun;74(6):1335-1343. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.021. Epub 2021 Jan 26.
4. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19. Med Hypotheses. 2020 Nov;144:110005. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110005. Epub 2020 Jun 17.
5. Poo JL, Torre A, Aguilar-Ramírez JR, Cruz M, Mejía-Cuán L, Cerda E, Velázquez A, Patiño A, Ramírez-Castillo C, Cisneros L, Bosques-Padilla F, Hernández L, Gasca F, Flores-Murrieta F, Treviño S, Tapia G, Armendariz-Borunda J, Muñoz-Espinosa LE. Benefits of prolonged-release pirfenidone plus standard of care treatment in patients with advanced liver fibrosis: PROMETEO study. Hepatol Int. 2020 Sep;14(5):817-827. doi: 10.1007/s12072-020-10069-3. Epub 2020 Aug 19.