PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2025 A LOS DESCUBRIDORES DE LOS «FRENOS» DEL SISTEMA INMUNITARIO.

Desde 1901, los Premios Nobel reconocen a quienes, siguiendo la voluntad del científico e inventor sueco Alfred Nobel (1833-1896), han realizado aportaciones de excepcional trascendencia para la humanidad. Entre sus diferentes categorías, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina distingue aquellos descubrimientos que han transformado nuestra comprensión de la salud, la enfermedad y el funcionamiento del organismo humano. El primer galardonado fue el médico alemán Emil von Behring, en 1901, por sus investigaciones sobre la terapia con suero contra la difteria.

Desde entonces y hasta 2024, 229 investigadores habían recibido esta distinción, entre ellos algunas de las figuras fundamentales de la medicina moderna, cuyos descubrimientos permitieron comprender enfermedades, desarrollar nuevos tratamientos y salvar millones de vidas. En octubre de 2025, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska decidió agregar tres nombres a esta extraordinaria historia: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi, galardonados «por sus descubrimientos relativos a la tolerancia inmunitaria periférica». Sus investigaciones permitieron comprender mejor cómo el sistema inmunitario logra defendernos sin atacar nuestros propios órganos y tejidos, revelando el papel fundamental de las células T reguladoras y del gen FOXP3.

¿Cómo funciona el sistema inmune?

El sistema inmunitario constituye uno de los mecanismos de defensa más extraordinarios del organismo humano. Cada día debe reconocer y combatir bacterias, virus y otros agentes potencialmente peligrosos. Sin embargo, esta enorme capacidad defensiva plantea una pregunta fundamental: ¿cómo logra distinguir aquello que debe destruir de las células y tejidos que pertenecen a nuestro propio organismo?

Cuando este delicado equilibrio se pierde, el sistema inmunitario puede volverse contra nosotros y participar en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Comprender los mecanismos capaces de evitar esta respuesta ha sido uno de los grandes desafíos de la inmunología moderna.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 fue otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi, por sus descubrimientos relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica, es decir, los mecanismos que impiden que nuestras propias defensas ataquen los tejidos del organismo.

Sus investigaciones permitieron identificar a unas células extraordinariamente importantes: los linfocitos T reguladores o células Treg, que podríamos imaginar como los «frenos» o, como las ha denominado el propio Comité Nobel, los «guardianes de seguridad» del sistema inmunitario.

Shimon Sakaguchi: el descubrimiento de las células T reguladoras

La primera pieza fundamental de esta historia fue aportada por el inmunólogo japonés Shimon Sakaguchi, nacido en 1951 y actualmente vinculado a la Universidad de Osaka.

En 1995, Sakaguchi desafió una idea ampliamente aceptada. En aquellos años se consideraba que la tolerancia inmunológica dependía fundamentalmente de la eliminación, dentro del timo, de aquellas células inmunitarias capaces de reaccionar contra el propio organismo, mecanismo conocido como tolerancia central.

Sakaguchi demostró que existía otro nivel de control. Identificó una población de linfocitos T capaces de regular y suprimir la actividad de otras células inmunitarias, evitando así respuestas potencialmente destructivas contra los propios tejidos. Estas células, caracterizadas inicialmente por la expresión de moléculas como CD4 y CD25, serían posteriormente conocidas como células T reguladoras o Treg.

Su hallazgo modificó profundamente nuestra comprensión del sistema inmunitario: nuestro organismo no solamente elimina células inmunitarias peligrosas durante su desarrollo, sino que mantiene también una población especializada encargada de vigilar y controlar permanentemente a las demás células defensivas.

Mary Brunkow y Fred Ramsdell: aparece FOXP3

La segunda pieza del rompecabezas llegó seis años después. En 2001, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, junto con sus colaboradores, estudiaron una cepa de ratones conocida como scurfy, cuyos animales desarrollaban una grave alteración inmunológica y enfermedad autoinmune.

Los investigadores descubrieron que el origen del problema se encontraba en una mutación de un gen al que denominaron Foxp3.

El descubrimiento adquirió inmediatamente relevancia médica al encontrarse que alteraciones del equivalente humano, FOXP3, producen una enfermedad autoinmune poco frecuente pero muy grave conocida como IPEX —síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía— ligado al cromosoma sexual X.

Mary Brunkow, nacida en 1961, se encuentra vinculada al Institute for Systems Biology de Seattle al recibir el Nobel, mientras que Fred Ramsdell, nacido en 1960, esta afiliado a Sonoma Biotherapeutics, en San Francisco.

Habían descubierto una pieza genética esencial para comprender por qué el sistema inmunitario puede perder su capacidad de tolerancia.

¿De dónde viene el nombre FOXP3?

FOXP3 significa Forkhead Box P3. El curioso término forkhead («cabeza de tenedor») nació de estudios genéticos realizados en la mosca Drosophila, en la que una mutación producía una característica deformación de la cabeza. Décadas después, ese peculiar nombre terminaría identificando a una familia de genes fundamentales para regular la expresión genética y, entre ellos, a FOXP3, pieza esencial para el desarrollo y funcionamiento de las células T reguladoras.

Pero todavía faltaba unir ambas historias y en 2003 las piezas finalmente encajan

Dos años después, en 2003, Sakaguchi y sus colaboradores demostraron que FOXP3 controla el desarrollo y la función de las células T reguladoras que él mismo había identificado años antes. Entronces el círculo científico se cerraba.

Por un lado estaban las células Treg, capaces de controlar la respuesta inmunitaria; por otro, FOXP3, un factor de transcripción indispensable para el desarrollo de estas células. Las investigaciones de los tres galardonados permitieron establecer así uno de los mecanismos fundamentales de la tolerancia inmunitaria periférica. El descubrimiento abrió un nuevo campo dentro de la inmunología.

¿Por qué es tan importante este descubrimiento?

Nuestro sistema inmunitario vive permanentemente frente a una paradoja: debe ser suficientemente agresivo para destruir microorganismos y células peligrosas, pero suficientemente tolerante para no destruirnos a nosotros mismos.

Las células T reguladoras participan precisamente en ese equilibrio.

Cuando su número o funcionamiento resulta insuficiente, pueden favorecerse fenómenos de autoinmunidad. En sentido contrario, una actividad reguladora excesiva puede facilitar que determinadas células tumorales escapen de la vigilancia inmunológica.

Por ello, las investigaciones derivadas de estos descubrimientos buscan actualmente aprender a manipular las Treg en diferentes direcciones: aumentar o reforzar su actividad cuando interesa controlar la autoinmunidad o favorecer la tolerancia de un trasplante, y modificar su acción cuando se pretende que el sistema inmunitario ataque con mayor eficacia determinadas células cancerosas. Diversas estrategias derivadas de este campo ya se encuentran en evaluación clínica.

¿Y qué tiene que ver este Nobel con el hígado?

Mucho, porque el hígado posee características inmunológicas particularmente interesantes y varias enfermedades hepáticas se relacionan directamente con alteraciones de la regulación inmunitaria. La hepatitis autoinmune, la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria, entre otras enfermedades, implican complejas interacciones entre tolerancia inmunológica, inflamación y lesión de los tejidos. De hecho, las enfermedades hepática virales y las secundarias al consumo excesivo de alcohol también comparten un componente de daño autoinmune, relacionado con el exceso de respuesta ante el agresor (el virus o los metabolitos del alcohol).

Pero existe otro escenario particularmente atractivo: el trasplante hepático.

Después de recibir un hígado trasplantado, el sistema inmunitario del receptor puede reconocer al nuevo órgano como extraño y atacarlo. Para evitar el rechazo son necesarios medicamentos inmunosupresores, que han transformado el pronóstico del trasplante, pero que también pueden asociarse con infecciones, alteraciones metabólicas, enfermedad renal y otras complicaciones.

Por ello, uno de los grandes sueños de la medicina de trasplantes es conseguir una tolerancia inmunológica específica hacia el órgano trasplantado, disminuyendo la necesidad de inmunosupresión prolongada.

Las células T reguladoras representan una de las estrategias que se investigan para aproximarnos a ese objetivo. El propio Comité Nobel destaca que los descubrimientos de Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi podrían contribuir al desarrollo de trasplantes más exitosos.

Tres investigadores, una serie de descubrimientos logrados durante años

Una de las enseñanzas más interesantes de este Premio Nobel es que los grandes avances científicos rara vez aparecen como acontecimientos aislados. Sakaguchi descubrió las células. Brunkow y Ramsdell encontraron una pieza genética fundamental. Y posteriormente Sakaguchi ayudó a demostrar cómo ambas observaciones formaban parte del mismo mecanismo biológico.

Resumiendo entonces, entre 1995 y 2003 se construyó así una nueva manera de comprender la inmunidad: defendernos no significa únicamente aprender a atacar; significa también saber cuándo detener el ataque. Es posible además que la perpetuación del daño por una lectura inadecuada de nuestro sistema inmune perpetue la reparación excesiva y limitativa de las funciones del hígado. Además, la reparación continua produce tejido cicatrizal persistente por un lado (fibrosis) y, por el otro, la necesidad de regenerar y regenerar a las células que se asocia a posibles displasias y neoplasias. Frenar al sistema inmune desvocado sería una solución a nivel del entorno microcelular de muchas personas. Quizá allí reside la belleza de este Premio Nobel.

Sin duda el sistema inmunitario necesita soldados capaces de combatir, pero también necesita células capaces de ordenarles que bajen las armas.

Sobre el manejo habitual de la Hepatitis autoinmune, los corticosteroides y la azatioprina constituyen la base del tratamiento, logrando la remisión de la enfermedad en el 80-90 % de los casos. En casos de difícil tratamiento o en pacientes intolerantes se emplean tratamientos de segunda y tercera línea, que incluyen micofenolato de mofetilo, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus). Si bien controlan la inflamación, estos inmunosupresores conllevan efectos secundarios significativos que repercuten en la calidad de vida y la adherencia al tratamiento de los pacientes y, lo que es más importante, no permiten restablecer la tolerancia inmunitaria. Según Longhi y Diego Vergani de la Universidad de Harvard y del Hospital Kings College en Londres, las estrategias basadas en la transferencia adoptiva o la expansión *ex vivo* de células T reguladoras (Treg) permitirían limitar la inmunidad mediada por células efectoras y, al mismo tiempo, restablecer la tolerancia inmunitaria. Esto, desde luego está sujeto a la realización de ensayonos clínicos controlados que puedan demostrarlo. En otro estudio,  Mi Hyun Kwon y colaboradores de la Universidad de Korea lograron evaluar la presencia de las células Treg en biopsias hepáticas de 57 pacientes con Hepatitis Autoinmune de reciente diagnóstico, demostrando un incremento de las mismas en los infiltrados inflamatorios. Sin embargo, la función reguladora ex vivo utilizando co-cultivos de linfocitos Treg con otras células mononucleares inflamatorias se encontraba disminuída.  Los autores concluyen que «... a pesar de su expansión en el tejido hepático, las células Treg en la hepatitis autoinmune (HAI) presentan una función supresora alterada, lo que indica que la inestabilidad funcional contribuye a la desregulación inmunitaria en esta enfermedad». Gracias a estos estudios, aun se requiere identificar qué otros mecanismos deben activarse para optimizar a las células T reguladoras (Treg). 

Artículo de divulgación preparado por Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico.

Referencias:

1. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995;155(3):1151-64.
2. Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001;27(1):68-73.
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4. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001;27(1):20-1.
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