El rol del sinusoide hepático en la enfermedad hepática crónica

La enfermedad hepática crónica (EHC) constituye un problema de salud mundial, responsable de más de 2 millones de muertes anuales y aproximadamente el 4% de la mortalidad global. Es sabido que la progresión hacia fibrosis avanzada y cirrosis incrementa el riesgo de complicaciones severas como hipertensión portal (HP),  descompensación hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte (Devarbhavi et al., 2023). Por ello, con el fin de reducir esta alta mortalidad, diversos investigadores han incursionado en el tema de la Fibrosis Hepática, con el objetivo de comprender los patrones de progresión y proponer o evaluar moléculas que permitan inactivarla o propiciar su reversibilidad. 

En las últimas dos décadas se ha posicionado el estudio de los vasos sanguíneos del hígado (la vasómica) y en particular del rol del sinusoide hepático. Uno de los investigadores destacados en esta área es el Dr. Jordi Gracia-Sancho, del Hospital Clinic i Provincial, de la Universidad de Barcelona.  En esta ocasión se resumen, como artículos de divulgación, dos publicaciónes recientes en la cuales es colaborador. La primera de ellas encabezada por Yuly P. Mendoza de la Universidad de Berna, en Suiza y diversos participantes, la cual fue publicada en la revista Annals of Hepatology —organo oficial de la Asociación Mexicana y Latinoamerica de Hepatología— en diciembre de 2025. La segunda publicación está encabezada por Chengyan Wang, de Nanjing China y diversas sedes participantes. Se publicó en la prestigiosa revista British Medical Journal (BMJ). en el mes de marzo de 2025.

Aunque históricamente la cirrosis se consideraba irreversible, evidencias clínica recientes demuestran que la regresión de fibrosis —e incluso de cirrosis— es posible bajo control sostenido de la causa del daño (supresión del virus B (VHB), erradicacion del virus de la hepatitis C (VHC), abstinencia alcohólica, mejoría metabólica en MASLD). Sin embargo, aun queda un subgrupo de pacientes que a pesar de eliminar las causas primarias queda con fibrosis persistente que se resume a continuación:

• ~25% de pacientes con HBV avanzado no logran regresión completa tras 5 años de tratamiento.
• ~30-40% de pacientes cn erradicación viral C siguen con fibrosis avanzada y progresión de la enfermedad
• ~30% de pacientes con MASLD no muestran mejoría significativa tras cirugía bariátrica.
• Esto indica que la regresión es heterogénea y depende de factores estructurales, vasculares, genéticos y mecánicos.

En este contexto, resulta fundamental identificar «la unidad funcional» donde convergen estos procesos. El sinusoide hepático emerge como la estructura clave que integra la interacción entre el flujo sanguíneo, el metabolismo hepatocitario y la regulación inmunológica. Se trata de un capilar especializado que conecta la circulación portal y arterial con los hepatocitos, y está compuesto principalmente por los siguientes elementos:

• Células endoteliales sinusoidales hepáticas (CESHs, en inglés LSECs)
• Células estrelladas hepáticas (abreviado como CEH, en inglés HSC)
• Células de Kupffer
• Matriz extracelular perisinusoidal (MEC)
• El espacio de Disse

Desde el enfoque vasómico (análisis integral del sistema vascular hepático que combina estructura, función, biomarcadores y modelos computacionales para entender la enfermedad), estas alteraciones estructurales y celulares del sinusoide hepático no solo afectan la arquitectura local, sino que se traducen directamente en cambios hemodinámicos relevantes, como el desarrollo de hipertensión portal. En este sentido, la hipertensión portal y las alteraciones del flujo no son meras consecuencias pasivas, sino manifestaciones centrales del fenotipo vascular hepático patológico, cuyo origen radica en la disfunción estructural y funcional del sinusoide hepático.

Alteraciones en el microambiente del sinusoide hepático

La EHC implica una interacción compleja entre:

• Inflamación persistente.
• Activación de células estrelladas hepáticas 
• Depósito progresivo de matriz extracelular (MEC).
• Disfunción endotelial sinusoidal.
• Alteraciones hemodinámicas intrahepáticas y esplácnicas.

El sinusoide hepático constituye el microambiente donde convergen estos procesos, regulando el intercambio entre la sangre portal y los hepatocitos, así como la homeostasis vascular intrahepática. En condiciones fisiológicas, las CESHs (o LSECs) presentan fenestraciones y carecen de membrana basal, lo que permite el paso eficiente de nutrientes, lipoproteínas y señales metabólicas hacia el parénquima hepático. Además, estas células producen óxido nítrico (ON), un mediador clave que mantiene el tono vascular sinusoidal y modula la actividad de las células estrelladas.

Durante la enfermedad hepática crónica, la alteración estructural del sinusoide conduce a una pérdida progresiva de esta homeostasis microvascular. En paralelo, el concepto de vasomica redefine el análisis del sistema vascular hepático como un sistema multidimensional que integra los siguientes  cinco dominios interrelacionados que permiten analizar sus características estructurales, funcionales y clínicas.

• Anatómico: incluye la morfología y la topología de los vasos sanguíneos.
• Biomecánico: abarca la hemodinámica y las propiedades mecánicas del sistema vascular.
• Bioquímico: comprende biomarcadores séricos y celulares relacionados con la función vascular.
• Fisiopatológico: incluye alteraciones observadas mediante histología e inmunohistoquímica.
• Compuesto: integra la experiencia clínica con modelos computacionales basados en datos para analizar el comportamiento vascular

Mientras Wang et al estructuran la caracterización vascular en estos cinco dominios, Mendoza et al centran la discusión en la célula endotelial sinusoidal hepática como regulador clave de progresión y regresión. La integración de ambos enfoques sugiere que «la reversibilidad de la fibrosis no depende únicamente de la degradación de la matriz extracelular, sino de la restauración coordinada de la arquitectura y función del sinusoide hepático».

A partir de este marco conceptual, la publicación de Mendoza et al tiene como objetivo integrar el concepto estructural de vasomica hepática con la perspectiva endotelial de regresión de fibrosis para:

1. Comprender cómo los fenotipos vasculares sinusoidales determinan progresión y regresión
2. Identificar biomarcadores no invasivos de regresión
3. Explorar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la restauración vascular y sinusoidal

Mecanismos biológicos (algunos conceptos clave)

1. Capilarización endotelial y resistencia intrahepática en el sinusoide hepático: se considera uno de los eventos centrales en la progresión de la EHC, un proceso en el cual el sinusoide pierde sus características fenestradas y adquiere propiedades similares a las de un capilar vascular.

Durante la progresión:

• las CESHs, (en inglés LSECs) pierden fenestraciones
• se forma una membrana basal
• se incrementa el tono vascular sinusoidal
• se reduce la producción de óxido nítrico (NO) 
• se favorece vasoconstricción y resistencia intrahepática

Como consecuencia, el flujo sanguíneo sinusoidal se altera, aumentando la resistencia vascular intrahepática y contribuyendo al desarrollo de hipertensión portal. Desde el punto de vista vasómico, esto corresponde a alteraciones:

• anatómicas (morfología sinusoidal)
• biomecánicas (aumento de rigidez tisular)
• hemodinámicas (reducción del flujo portal y redistribución esplácnica)

2. Crosstalk CESH-CEH (LSEC–HSC), el diálogo entre células: El sinusoide hepático también funciona como un nicho regulador de la actividad de las células estrelladas hepáticas (CEH o HSC).

En condiciones fisiológicas las LSECs mantienen a las HSC en estado quiescente mediante señalización paracrina dependiente de ON.

En enfermedad activa:

• Las CESHs (LSECs) capilarizadas pierden esta capacidad reguladora.
• Secretan PDGF, TGF-β y fibronectina.
• Aumenta la activación fibrogénica de las HSC.

Durante la regresión de fibrosis:

• la restauración del fenotipo sinusoidal puede inducir la quiescencia de las CEH (HSC) o activar un estado de sueño celular.
• Un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) derivado de células de la médula ósea favorece degradación de la MEC mediante metaloproteasaas (MMP2 y MMP14).

 

3. Inflamación y remodelado inmune:

El sinusoide hepático es también un importante centro de regulación inmunológica intrahepática., ya que dentro de la luz sinusoidal interactúan:

• macrófagos o células de Kupffer
• monocitos infiltrantes
• linfocitos T reguladores (Treg)
• células iNKT

Durante la regresión:

• Una variante de células de defensa llamados macrófagos (Ly-6Clow) promueven resolución inflamatoria.
• Además otras células especializadas (Treg e iNKT) modulan la respuesta antiinflamatoria.
• Las moléculas de adhesión endotelial (ICAM-1, VAP-1) regulan el reclutamiento leucocitario para eficientizar la respuesta de defensa celular.

4. Hemodinámica y biomecánica:

El comportamiento hemodinámico del sinusoide hepático puede evaluarse mediante nuevas herramientas de imagen y modelado computacional. En este apartado específico del conocimiento de la vasómica, Wang et al. describen las siguientes metodologías:

• La resonancia cuatridimensional (4D-flow MRI)
• La resonancia por contraste de fase (Phase-contrast MRI)
• Los modelos de dinámica de fluidos computacionale s(CFD) para estimar el gradiente de presión hepático (HVPG) desde un punto de vista virtual
• La elastografía hepática y esplénica

Por otro lado, Mendoza y colaboradores complementan mostrando que:

• La rigidez de la MEC modula la activación de las CEH (HSC)
• Las matrices rígidas perpetúan el fenotipo fibrogénico
• Los cambios mecánicos del sinusoide limitan la regresión en estadios avanzados

5. Regeneración hepática

El sinusoide hepático también participa activamente en la regeneración del parénquima hepático, ya que todo esfuerzo de inactivación o reversibilidad de la fibrosis sería absurdo sino hubiesen suficientes células hepáticas (hepatocitos) que sigan cumpliendo con las numerosas funcionaes que realiza el higado.

Los autores destacan, en particular, los siguientes procesos de reparación:

• El factor de crecimiento vascular (VEGF) activa el eje PI3K–mTORC1 como señal para los progenitores hepáticos (HPC)
• Las CESHs (LSECs) secretan factores angiocrinos como HGF y WNT2
• La restauración de la perfusión sinusoidal favorece la supervivencia hepatocitaria

Por lo tanto, la regresión completa de la fibrosis requiere que ocurran las siguientes condiciones:

• Resolución inflamatoria.
• Degradación de la MEC.
• Restauración del fenotipo CESH (LSEC).
• Normalización hemodinámica sinusoidal.
• Regeneración parenquimatosa.

Conclusión de los autores de los artículos de divulgación.

La evidencia emergente indica que el sinusoide hepático constituye el epicentro fisiopatológico de la enfermedad hepática crónica, actuando como interfaz entre inflamación, fibrosis, hemodinámica y regeneración. Por lo tanto, la restauración estructural y funcional del sinusoide representa una estrategia terapéutica fundamental para lograr una verdadera reversión de la fibrosis hepática.

 El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico de la Ciudad de México, comenta que estas dos publicaciones científicas destacan la gran relevancia de un compartimento microscópico del hígado, bien conocido y a veces olvidado —el sinusoide hepático y sus particularidades— que sin duda alguna contribuye al mejor entendimiento de la fibrosis hepática, permite simplificar conceptos, eficientar blancos terapéuticos y resaltar que la verdadera reparación del tejido hepático debe ser a través de acciones multienfoque que privilegien no solo al mesénquima (espacio intersticial o matriz intercelular) sino al epitelio (hepatocitosy colangiocitos). Se requiere armonización y optimización en las acciones del remodelado hepático. 

Interesantemente, del 23 al 26 de mayo de 2026, se llevará a cabo el congreso The Liver Sinusoid Meeting 2026, en la ciudad de Tarragona España, coordinado por el D. Jordi Gracia-Sancho. Este evento –días antes del congreso europeo del hígado (EASL Liver meeting) coincidirá, además, con el 50 aniversario de la International Society for Hepatic Sinusoidal Research (ISHSR). Según los organizadores, este acto buscará desentrañar la complejidad de la microcirculación hepática, la regulación inmunitaria y las interacciones de las células sinusoidales, entre otros puntos. Para mayor información visite: https://tarragona.ishsr.net/

Resumió:

Adán David Morales Torales

Alumno de Biociencias

Tecnológico de Monterrey, Campus Ciudad de México.

A01745670@tec.mx

 

Referencias:

1. Mendoza, Y. P., Pastó, R., Selicean, S. E., & Gracia-Sancho, J. (2025). Regression of fibrosis and portal hypertension in chronic liver disease: Endothelial perspectives and clinical implications. Annals of Hepatology, 30, 102174. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2025.102174
2. Wang, C., Felli, E., Fallowfield, J. A., Dietrich, C. F., Rockey, D., Hennig, J., Teng, G. J., Gracia-Sancho, J., & Qi, X. (2025). Vaso Mics of the liver. Gut, 74(6), 1008–1020. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334133
3. Devarbhavi, H., Asrani, S. K., Arab, J. P., Nartey, Y. A., Pose, E., & Kamath, P. S. (2023). Global burden of liver disease: 2023 update. Journal of hepatology, 79(2), 516–537. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.017

El autor de este articulo de divulgación reconoce el uso de la inteligencia artifical (Chat GPT) en la generación de las imágenes que ilustran este resumen, todas ellas inspiradas en las primeras dos publicaciones científicas que apafrecen en las referencias.