Zinc y antivirales: posibles aliados frente a la fibrosis por hepatitis C

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) representa un problema sanitario a nivel mundial y es uno de los mayores desafíos de salud pública. El VHC causa una inflamación y deterioro progresivo del hígado, que puede ser agudo o crónico. Aproximadamente un 30% de las personas infectadas eliminan el virus espontáneamente en un plazo de 6 meses, sin necesidad de tratamiento. Sin embargo, en el 70% restante, la infección es crónica, y el riesgo de presentar cirrosis, varios años después, oscila entre un 15 y un 30%.

En el mundo hay 71 millones de personas viviendo con Hepatitis C, pero se estima que 80% de ellos no tienen acceso a las pruebas de detección ni al tratamiento. En México, se calcula que 4 de cada 1,000 personas viven con Hepatitis C (VHC), la mayoría desconoce que tienen la infección porque no presentan síntomas hasta que el padecimiento está muy avanzado.

Además, la hepatitis viral se estima como la séptima causa principal de mortalidad a nivel mundial. El virus de la hepatitis C es directamente responsable de casi la mitad de esta mortalidad y es la principal causa de fibrosis hepática, cirrosis y desarrollo de cáncer. 

Debido a este importante problema de salud pública, se han buscado terapias novedosas para reducir las secuelas de la Hepatitis C en el hígado, dentro de estas terapias, se encuentra el uso del zinc. El zinc participa en funciones celulares esenciales y se ha documentado una deficiencia de este mineral en enfermedades hepáticas crónicas, lo que ha despertado el interés por explorar su uso como tratamiento antifibrótico.

Basándose en estos antecedentes, el Dr. Sahar El-Haggar y colaboradores, del Departamento de Farmacología Clínica de la Universidad de Tanta en Egipto llevaron a cabo un estudio en el que analizaron si el sulfato de zinc administrado junto con antivirales de acción directa, podría reducir la fibrosis hepática en pacientes con VHC, a través del impacto en biomarcadores como HA, FN y TGF-β1, así como en los índices APRI y FIB-4.

Explicación del efecto del ZINC

La suplementación con zinc produce una reducción significativa en la deposición de colágeno en el hígado. Además, el zinc suprime la expresión génica de α-SMA y del colágeno tipo I, al tiempo que mejora la capacidad de degradación del colágeno mediante el aumento de la actividad total de colagenasas y aumento de la expresión génica y proteica de MMP13. Por lo tanto, la suplementación con zinc suprime la fibrosis hepática tanto inhibiendo la producción de colágeno como favoreciendo su degradación. También se ha descrito que el zinc contribuye a la desactivación de las células estrelladas hepáticas (HSCs) al inhibir tanto las transiciones funcionales de estas células como la expresión de genes esenciales, además de modular la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y sus inhibidores tisulares (TIMPs).

Por otro lado, este agente ejerce una actividad estabilizadora sobre las membranas de los lisosomas hepáticos y ofrece efectos citoprotectores que protegen a los hepatocitos del estrés oxidativo. Finalmente, el zinc inhibe la apoptosis hepática y promueve la activación de colagenasas, reforzando aún más su papel como agente antifibrótico en enfermedades hepáticas crónicas (El-Haggar et al., 2024). 

 

Objetivo

Evaluar el posible efecto antifibrótico del sulfato de zinc en pacientes con hepatitis C crónica (VHC) que reciben terapia antiviral de acción directa.

Para evaluar esta hipótesis, se diseñó un estudio con el siguiente enfoque metodológico:

Metodología

Se evaluó a un total de 90 individuos para su posible inclusión en el estudio. De ellos, 20 personas no mostraron interés en participar, por lo que sólo 70 asistieron a la evaluación inicial. Tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión, 15 participantes fueron descartados, quedando finalmente 55 pacientes elegibles para la aleatorización.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos:

• Grupo 1 (grupo control): 28 pacientes no recibieron suplemento de zinc.
• Grupo 2 (grupo con zinc): 27 pacientes recibieron sulfato de zinc (50 mg de sulfato de zing por día) junto con la terapia antiviral de acción directa (DAA).

Durante el seguimiento

En el grupo control, 3 pacientes fueron excluidos del análisis final: uno por desarrollar carcinoma hepatocelular, otro por sangrado gastrointestinal (TGI), y uno más por anemia.

En el grupo del zinc, 2 pacientes no completaron el estudio: uno interrumpió la medicación y otro se perdió durante el seguimiento.

Ambos grupos finalizaron con 25 participantes analizados cada uno.

Se evaluaron los efectos del zinc mediante la medición de biomarcadores séricos de fibrosis hepática (AH, FN y TGF-β1), así como mediante índices no invasivos: FIB-4 (Fibrosis-4 Index for Liver Fibrosis), que estima el grado de fibrosis combinando variables clínicas y de laboratorio; y APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index), que evalúa la fibrosis hepática a través del daño hepático (AST) y el recuento plaquetario como indicador de la función medular. Estas mediciones se realizaron antes y después del tratamiento antiviral, con el fin de determinar el posible efecto antifibrótico del zinc (El-Haggar et al., 2024).

 Resultados

Los hallazgos más relevantes del estudio se muestran en el siguiente cuadro:

 

Los datos obtenidos fueron sintetizados en la siguiente gráfica para facilitar su interpretación:

Gráfica ilustrativa de los resultados

La gráfica presentada compara los niveles promedio de cuatro marcadores clave antes y después del tratamiento con zinc en pacientes con hepatitis C crónica. Se observa un aumento importante en los niveles séricos de zinc, pasando de 62.4 a 101.9 µg/dl, lo que confirma la eficacia de la suplementación. En cuanto a los biomarcadores relacionados con la fibrosis hepática, se destaca una disminución del ácido hialurónico (de 53.9 a 51.7 ng/ml), lo cual sugiere una reducción en la actividad fibrótica. Además, el índice APRI, un marcador no invasivo de fibrosis, mostró una reducción clara de 0.33 a 0.20, lo que indica una mejora objetiva en el grado de fibrosis hepática. La fibronectina mostró un ligero aumento (157.9 a 167.6 ng/ml), aunque en menor medida que en el grupo control, lo que sugiere que el zinc pudo modular su progresión. En conjunto, estos resultados respaldan el efecto antifibrótico del zinc como terapia complementaria en pacientes que reciben tratamiento antiviral directo. (El-Haggar et al., 2024)

Conclusión

Según la investigación realizada, la administración de sulfato de zinc podría representar una estrategia terapéutica segura y eficaz para el manejo de la fibrosis hepática en personas diagnosticadas con hepatitis C crónica, particularmente en aquellas con fibrosis hepática leve o moderada. Sin embargo, dadas las limitaciones del estudio (principalmente el tamaño reducido de la muestra), es esencial continuar con investigaciones a mayor escala para confirmar y ampliar estos hallazgos.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico de la Ciudad de México, considera que el estudio tiene diversas limitaciones. La primera de ellas es que la utilización de pruebas no invasivas para estimar la fibrosis incluye exclusivamente a marcadores biológicos y no a marcadores físicos. Los marcadores biológicos (como el APRI o la prueba de FIB4) usualmente son utilizados, a nivel internacional, para el escrutinio de la fibrosis y no tanto para medir la eficacia de una medida terapéutica. La práctica clínica habitual es que si a alguien se le detecta sospecha de fibrosis hepática avanzada, se debe programar un estudio físico, como la Elastografia Hepática o incluso una biopsia hepática. De hecho, ya existen estudios de evaluación de la eficacia basado en los cambios en la elastografía hepática a un año o dos años de tratamiento de un padecimiento. La segunda limitacion se relaciona con la duración de la administración de la maniobra terapéutica. Clínicamente, no es posible imaginar que en tan solo 3 meses de tratamiento puedan esperarse resultados ya que el proceso de formación y remodelación de la fibrosis suele ser lento y requerir varios años de administración de la maniobra terapéutica. Tercero, la maniobra terapéutica no fue cegada. Es decir, los investigadores y los pacientes sabían que estaban recibiendo zinc que era la medida terapéutica en estudio. En investigación clínica farmacológica, se considera que idealmente la maniobra terapéutica en estudio debe ser oculta por un placebo, es decir una preparación de identicas características externas (forma, color, tamaño), pero sin incluir el ingrediente activo. Cuarto, el número de sujetos evaluados es sorprendentemente bajo lo cual resta relevancia y representatividad a los hallazgos. De hecho, en la metodología los autores mencionan de forma vaga y con poco fundamento los criterios que utilizaron para el calculo del número necesario de pacientes a tratar para obtener un resultado significativo. Quinta crítica, se relaciona con la extensión de la fibrosis hepática en la población estudiada, en condiciones basales. Resalta que los pacientes tenían sospecha de fibrosis temprana, grados 1 y 2, con niveles normales de la citocina TGF beta, en los cuales se esperaría una resolución automática de la misma, después de eliminar la causa (el VHC), gracias al tratamiento anti-viral. Por lo tanto, clinicamente no resulta justificable que un Comité de Etica autorice un estudio así, aunque los pacientes con deficiencia de zinc sean candidatos a recibir un tratamiento correctivo de la hipozinquemia (niveles bajos de zinc sérico). Tal vez la originalidad de este estudio es que aprovechó una población que recibiría tratamiento contra el VHC y aprovechó que además tenían niveles bajos de zinc, para saber si la suplementación podría ser de utilidad en algunos parámetros bioquímicos sencillos, accesibles y fáciles de medir, siempre y cuando existiera el compromiso ético, de dar zinc a la población que no se benefició de esa maniobra y administrarlo al final del período de tratamiento, en el grupo control. En este sentido los autores decidieron simplificar la metodología y utilizaron exclusivamente pruebas biológicas de muy bajo costo. Sorprende que aun con ese pequeño tamaño de muestra poblacional estudiada, se detecten diferencias estadísticas significativas. Sin duda, este estudio clínico con zinc, refuerza la importancia de la suplementacion de este micronutriente que ha sido identificado en concentraciones bajas en pacientes con cirrosis hepática, en comparación con controles de similar edad y género, realizados en nuestro país, desde hace 30 años. La eficacia del uso concomitante de este micronutriente con otros fármacos antifibróticos, o simplemente en combinación con la terapia antiviral habitual, deberá ser demostrada en nuevos estudios clínicos, con una población mayor, de preferencia con diseño doble ciego, de mayor duración y con métodos de evaluación de la fibrosis más robustos.

Resumió:

Adán David Morales Torales

Alumno de Biociencias

Tecnológico de Monterrey, Campus Ciudad de México.

A01745670@tec.mx

Referencias

1. Fleurence RL, Alter HJ, Collins FS, Ward JW. Global Elimination of Hepatitis C Virus. Annu Rev Med. 2025 Jan;76(1):29-41. 
2. CENSIDA. (2022). Boletin del Programa Nacional de Eliminación de la Hepatitis. https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/764963/BOLETIN_VHC_TERCER_TRIMESTRE_2022.pdf
3. El-Haggar MH, El-Sokkary, R. H., Hussein, R. S., El-Mashad, N., Elhabashi, A., & El-Mahdy, M. M. (2024). A randomized clinical study to evaluate the possible antifibrotic effect of zinc sulfate in chronic HCV patient receiving direct‑acting anti‑viral therapy. Inflammopharmacology, 32(3), 667–678. https://doi.org/10.1007/s10787-024-01628-3
4. Poo JL, Rosas-Romero R, Rodríguez F, Silencio JL, Muñoz R, Bourges H, Uribe M. Serum zinc concentrations in two cohorts of 153 healthy subjects and 100 cirrhotic patients from Mexico City. Dig Dis. 1995 Mar-Apr;13(2):136-42.