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jueves, 01 octubre 2020
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INMUNIDAD DESPUÉS DE COVID-19, LA HIPÓTESIS MÉDICA VERSUS LA CATASTROFITIS IMPERANTE.

La definición de catastrofitis aguda se esta analizando en la Real Academica de la Cordura y de los buenos principios de convivencia libre de ansiedad, en sociedad, a partir de la epidemia paralela de angustia, trastorno del sueño, trastornos de la alimentación, síndromes de hiperventilación y Síndromes de "Mal trato a los pacientes" que está ocurriendo en las sociedades modernas, en los últimos 5-6 meses de este inolvidable y tristemente célebre año de 2020. Algunos sociólogos opinan que los pacientes, médicos y comunicadores que favorecen la angustia y difunden noticias catastrófistas estan siendo clasificados y minuciosamente estudiados. 

Diversos médicos hemos estado interesados en este fenomeno social que polariza a los profesionales de la salud entre optar por una postura preventiva, analítica, critica y proactiva o bien simplemente sumarse a la enorme corriente de pesimismo y catastrofismo que impera en este nuevo orden de convivencia que ha impuesto la temible enfermedad del COVID-19. Lo correcto politicamente es sumarse a la corriente predominante. No pienses, no te opongas y simplemente repite lo que las voces que parezcan más sensatas digan. Bueno, pues la sensatez, como todo en Medicina es debatible y se impone un buen principio para el diálogo. El principio general es basarse en evidencias científicas.

Cuando un hombre formado en la ciencia busca alcanzar un nuevo conocimiento sobre una incógnita por resolver debe elegir cuidadosamente sobre en qué trabajar y estar seguro de que vale la pena hacerlo, casi siempre sustentado en la magnitud del beneficio por obtener. Por ejemplo, es posible que valga la pena estudiar sobre la validez de indicar que es vital utilizar todo el tiempo el cubre-bocas (incluso dentro del coche, circulando solo, o al salir a realizar ejercicio) o bien sobre el valor protector de humedecer la suela de los zapatos en tapetes clorados por su supuesto efecto protector contra la infección por COVID-19. A menudo el pragmatismo se impone y se realizan prácticas fundadas en la simple lógica o la ocurrencia de la lógica o la simple ocurrencia que parece más lógica. Sin embargo, en Medicina se atesora que el origen del conocimiento esté sustentado en evidencias minuciosamente evaluadas y que se hayan obtenido a partir de aplicar el método científico. Por lo tanto y dado que acceder al conocimiento científico requiere una generosa fuente de financiación, entonces la cordura indica que antes de embarcarse en menudas tareas de investigación vale la pena imaginar si el conocimiento obtenido a través de generar rigurosas evidencias científicas valdrá la pena el tamaño del esfuerzo.

Suponiendo que el buen tema decidido es ¿realmente son protectores los anticuerpos que desarrolla un individuo después de una infección contra el COVID-19?, resulta llamativo que una enorme cantidad de artículos y pseudo-artículos de divulgación mencionan que no se puede uno confiar de los anticuerpos...!!!!! y son precisamente estas 5 señales de admiraciòn y sorpresa lo que me ha llevado a escribir este artículo. 

En Medicina, enunciar una hipótesis no es solo una silvestre ocurrencia, sino que significa generar un enunciado tentativo sobre la relación entre dos variables una de ellas independiente y otra dependiente (por ejemplo tener o desarrollar anticuerpos y estar protegido de una futura infección) de tal manera que aunque el conocimiento aún no esté demostrado, el enunciado sea muy cercano a la respuesta al problema de investigación en el se pretende trabajar. Por lo tanto, una buena hipótesis debe estar sustentada en el conocimiento disponible sobre el tema. El Dr. H.J. Bigelow en 1846, decía que "la hipótesis es la acumulación del conocimiento pasado, bien fundamentado, con visión de futuro". Por lo tanto, nuestra hipotesis de trabajo es que "los anticuerpos adquiridos contra el COVID-19 si protegen de una futura infección". Veamos entonces nuestro racionamiento y porqué existen discrepancias.  

evolucion de anticuerposLa Inmunología es la rama de la ciencia que estudia al sistema de defensas de nuestro organismo. Gracias a los investigadores dedicados a ella, se sabe que hay diversos tipos de inmunidad, destacando la inmunidad innata o celular, a diferencia de la inmunidad adaptativa o humoral. Para explicar esto conviene situarse en el tema de los anticuerpos contra COVID-19 que algunos autores han descrito que disminuyen o desaparecen a través del tiempo y entonces generan una fuerte reacción de pesimismo, porque se interpreta que el individuo ya no está protegido y por lo tanto podría volverse a infectar.

En el caso del COVID-19, destaca que no se ha demostrado que un sujeto que haya realmente adquirido la enfermedad (en base a la documentación no solo de síntomas claramente definidos sino con la confirmación de prueba molecular de RT-PCR repetidamente positiva) se haya vuelto a infectar. Es decir, no existe hasta el momento ninguna publicación en ese sentido. Sin embargo numerosos artículos promueven el aparente conocimiento de que los anticuerpos no protegen (!!!), generando un pesimismo desalentador hacia la prueba que habitualmente debería ser interpretada con beneplácito.

Probablemente la explicación de estos comentarios resulta de una lectura incompleta de las evidencias o bien de una confusión entre los temas de anticuerpos y el tema de la prueba molecular viral. Por ejemplo, se sabe que existen ejemplos bien descritos de "falsos negativos" a la prueba molecular llamada RT-PCR, que detecta al virus (un falso negativo es decir que no hay COVID-19 en un sujeto con cuadro clínico y síntomas altamente sospechosos, pero luego a las 24-72 horas  siguientes encontrar que si es positivo) o de falsos positivos (implica decir que alguien tiene la infección por COVID-19 cuando en realidad no la tiene, pero el resultado se debe a un error del método en el laboratorio). En relación a los falsos negativos, se han descrito frecuencias que oscilan entre un 2 y un 29% de las pruebas. Los falsos positivos son mucho más raros. Se considera que es más probable que ocurra un falso negativo porque se busca incrementar la especificidad de la prueba aunque sea a expensas de una baja sensibilidad. Se considera además que un resultado negativo, cuando la sospecha clínica sea alta, obligara a insistir sobre el diagnóstico, a pesar de que la explicación sea de que se trata de otro tipo de neumonía grave. Esta prueba molecular de RT-PCR sirve para confirmar o desechar el diagnóstico. En cambio, las pruebas de anticuerpos sirven para detectar quienes estan inmunoprotegidos. 

la vacuna un ejercito increiblePor eso, volvamos al terreno de la inmunidad que indica reacción de protección del cuerpo humano. El sujeto afectado, ante una infección, desarrollará dos tipos de respuesta inmune; una de ellas es la respuesta celular, mediada predominantemente por Linfocitos T "asesinos" los cuales destruirán a las células infectadas por el virus. Otra respuesta será por linfocitos B, los cuales producirán anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas) contra el virus COVID-19. Sin embargo, los anticuerpos tendrán diversos comportamientos a través del tiempo, en función de la primera o la segunda respuesta al agente agresor. Se sabe que las inmunoglobulinas tienen una vida media de hasta 21 dias en la circulación. En algunos casos, particularmente los que tengan infección leve, al cabo de ese tiempo desaparece la necesidad de seguir produciendo y entonces los anticuerpos pueden no ser detectables, a menos que se vuelvan a requerir a través del tiempo. Se pensaría entonces que ese sujeto no está protegido, porque no tiene anticuerpos, pero es posible que tenga la más importante de las inmunidades, la inmunidad celular, que lo protegerá en una futura infección, sin necesidad de tener anticuerpos circulantes, todo el tiempo.

El Dr. Manel Juan, Jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Clinic i Provincial de Barcelona, comentó recientemente en una entrevista que "es posible que la verdadera inmunidad de una población, de un país, no solo dependa de evaluar la presencia de anticuerpos y que si fuera posible medir la inmunidad celular, entonces nos sorprenderíamos de la elevada protección que pueda tener una población". Menciona además que para comprender mejor la inmunología, conviene hacer la analogía con los instrumentos de una orquesta en la cual las trompetas son como la inmunidad adaptativa, mediada por anticuerpos, que suele ser de sonidos potentes o estridentes en una Sinfonía. En cambio, la inmunidad innata o celular se parece más a violines, más discretos, pero tambien igual de efectivos y melodiosos a la hora de interpretar la melodía principal de la Sinfonía y que equivale en eliminar el virus (de preferencia sin tanto ruído). Por eso decimos que la inmunidad es multifacética y sin duda haber tenido la infección contra el COVID-19 y además tener anticuerpos, confiere una protección, como sucede en diferentes enfermedades infecciosas.. 

 

Tipos de proteccionAhora bien, cuando se trabaja en vacunas  se sabe que pueden existir  diversos tipos de anticuerpos que se describen en la figura anexa. 

a. La vacuna ideal con duración prolongada de los anticuerpos. En estos casos los anticuerpos permanecen positivos todo el tiempo.

b. La vacuna con duración corta de los títulos de anticuerpos. En estos casos la medición de los anticuerpos muestra una curva en campana. Esto ocurría hasta en el 75% de los casos de vacuna contra la viruela, sin embargo, los pacientes se quedaban con protección diferente a los anticuerpos, en algo llamado memoria inmunológica..

c. La potenciación del sistema inmune mediada por anticuerpos, que puede ser inconveniente para el paciente ya que la reacción puede ser más dañina que la enfermedad per se y llevar al paciente a la cama o a la Terapia Intensiva.

d. La respuesta baja en anticuerpos en los sujetos adultos mayores, lo cual les hace más vulnerables. De hecho, en este escenario se ha descrito la inmunosenescencia, que equivale al envejecimiento del sistema inmune, que nos hace más vulnerables.

neutralizing antibodies covid

Desde luego que es fundamental conocer cada tipo de reacción y estar preparado para tomar decisiones sobre desechar o aceptar una vacuna en cuanto a su mejor perfil de seguridad y de eficacia. Por ello, la vacuna contra el COVID-19, en este contexto de empresas privadas involucradas, deberá aportar todas las evidencias no solo de su eficacia, sino de su seguridad para el uso en el ser humano. Sin duda existe una gran expectativa en el tema del desarrollo de anticuerpos protectores después de infección por COVID-19. Uno de los estudios más relevante se relaciona con el seguimiento de 149 personas que aceptaron donar su plama para estudiar la evolución de sus anticuerpos, después de haber sufrido la infección. El promedio de seguimiento fue de 39 días, post-infección. El estudio contó con fondos de los Institutos Nacionales de Salud y se publicó en la revista Nature el pasado 18 de junio de 2020. Los investigadores habían detectado una fuerte caída en los títulos de anticuerpos, con niveles bajos o muy bajos. Solo el 1% tenían títulos considerados como neutralizantes para el virus. Sin embargo, se dieron a la tarea de evaluar la presencia de anticuerpos específicos contra la proteína en espiga del virus corona (en inglés "spike protein" o proteína s) en un sitio llamado "el dominio de unión al receptor". Luego aislaron celulas llamados linfocitos B y evaluaron su capacidad para producir anticuerpos neutralizantes y detectaron una gran capacidad de producción de anticuerpos neutralizantes contra la proteína en espiga que puede resultar fundamental en el diseño de nuevas vacunas.    

Finalmente, en la población infantil o pediatrica, algunos autores han descrito que la vacunación previa contra otros agentes, como la polio o el sarampión, puede activar al sistema inmune y resultar benéfico o protector a la hora de enfrentar una infecciòn por COVID-19 aunque no se tenga aún la vacuna.  

Las interrogantes siguen siendo las mismas, ¿realmente estoy protegido ?, ¿por cuanto tiempo se quedan los anticuerpos?. Por ahora, las respuestas estan basadas en otro tipo de infecciones que nos permiten ser optimistas y pensar que cada día que pasa sabremos más. 

Yo prefiero no achicar el espíritu positivo y elijo pensar que un mayor número de personas, que lo que muestran las pruebas de anticuerpos, realmente están protegidas, gracias a la inmunidad innata o celular. Los pacientes que además tienen anticuerpos sin duda están más protegidos.       

Referencias:

1. Bigelow HJ. On Hypothesis in Medicine. January 14, 1846. Boston Med Surg J 1846; 33:482-484.

2. Steven Woloshin, Neeraj Patel, Aaron S. Kesselheim. False Negative Tests for SARS-CoV-2 Infection. Challenges and Implications. NEJM June 5, 2020.

3. Jessica Watson, Penny F Whiting, John E Brush. Interpreting a covid-19 test result. BMJ 2020;369:m1808.

4. Andrew N. Cohen, Bruce Kessel. False positives in reverse transcription PCR testing for SARS-CoV-2. MedRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.26.20080911. This version posted May 20, 2020.

5. Entrevista a un experto del Hospital Clinic de Barcelona: 

https://www.infobae.com/america/mundo/2020/07/18/manel-juan-experto-espanol-en-inmunologia-las-personas-protegidas-contra-el-coronavirus-son-mas-que-las-que-muestran-los-tests/ 

6. Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F, et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature. 2020 Jun 18.

7. Huibin Lv, Nicholas C. Wu, Chris K. P. Mok. COVID-19 vaccines: knowing the unknown. Eur J Immunol. 2020 Jul; 50(7): 939–943.

8. Sidiq KR, Sabir DK, Ali SM, Kodzius R.Does Early Childhood Vaccination Protect Against COVID-19?Front Mol Biosci. 2020 Jun 5;7:120.