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domingo, 04 diciembre 2022

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REMISIÓN SOSTENIDA AL SUSPENDER TRATAMIENTO EN HEPATITIS AUTOINMUNE

  • Escrito por Dra. Aitana Valencia
  • Publicado en Auto-inmunidad

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria y crónica del hígado, donde se pierde el mecanismo de tolerancia inmune, resultando en un ataque dirigido contra los hepatocitos. A pesar de que su origen no se encuentra del todo dilucidado, se conoce que la piedra angular del tratamiento es la terapia inmunosupresora, ya sea a base de corticoesteroides o en combinación con azatioprina. El objetivo del tratamiento es conseguir una completa normalización de los niveles de aminotransferasas (o transaminasas), de las gammaglobulinas (particularmente de la inmunoglobulina G) y actividad histológica mínima o nula. Sin embargo, la principal problemática a la que se enfrentan médicos y pacientes es el alto índice de recaídas que se presentan posterior al cese de esta terapia. Se han reportado índices de recaída del 25% hasta el 100% de pacientes posterior al retiro de su tratamiento.

biopsia hepatitis autoinmune

Generalmente, cuando se logra la respuesta clínica y bioquímica resulta muy tentador poder reducir o suspender el tratamiento. Usualmente el tratamiento se mantiene con la mezcla de prednisona y azatioprina o bien azatioprina sola. En algunos casos de intolerancia a la azatioprina se utiliza al micofenolato de mofetilo y en caso de falla se recurre a tacrólimus o bien a ciclosporina. No hay un acuerdo total en cuanto a los años que debe mantenerse el tratamiento de mantenimiento. Para algunos especialistas la duración debe ser de al menos 2 años y en otros para toda la vida, particularmente si no logra la remisión bioquímica. 

Para otros se ha visto que se requiere al menos de un período de 4 años antes de intentar una reducción gradual y luego retiro de la dosis de inmunosupresores. Para otros es deseable asegurar que los niveles de Ig G sean menores de 1.2 g/dL ya que constituye un factor predictor de bajo riesgo de recaída.  Además, una biopsia sin actividad inflamatoria podría garantizar mejor la remisión de la enfermedad. En cambio, los pacientes con persistencia de actividad inflamatoria en el momento en que se piense iniciar la reducción de dosis tendrán mayor riesgo de progresión y de recaída durante el retiro del medicamento inmunosupresor. 

A pesar de que aún no existe una pauta de tiempo validada que establezca la cantidad de años por la cual se debe de mantener el tratamiento, diversos estudios nos han proporcionado invaluable información sobre factores que se asocian a menores índices de recaídas. Por este motivo, la Dra. Yasmina Ben Merabet y colaboradores del Hospital Universitario de Reims, así como diversos Hospitales Universitarios de Besançon, Strasbourg, del Hospital Paul-Brousse en Villejuif, de la Policlínica Reims-Bezannes y del Centro Hospitalario de Reims en Francia llevaron a cabo un estudio retrospectivo donde analizaron factores asociados al buen pronóstico y el mantenimiento de la remisión posterior al retiro de los medicamentos inmunosupresores.


Objetivo: Identificar los factores predictivos de una remisión histológica y valorar el índice de recaída después de descontinuar el tratamiento inmunosupresor en pacientes con hepatitis autoinmune que cumplen con al menos 2 años de normalización de los niveles séricos de aminotransferasas, gammaglobulinas o específicamente de la inmunoglobulina G (IgG).


Metodología: Es importante definir dos conceptos clave que se tomaron en cuenta en este estudio. La respuesta bioquímica total es definida como la completa normalización de los niveles de las pruebas que se utilizan para darle seguimiento a los pacientes con HAI, como lo son: niveles séricos de aminotransferasas y gammaglobulina o inmunoglobulina G (IgG) por al menos 2 años. El segundo es la respuesta histológica, donde mediante una biopsia de hígado se identifique la desaparición de actividad histológica (Metavir A0) con completa regresión o ausencia de cambios inflamatorios y necróticos en este órgano previo al retiro del tratamiento.

El estudio fue retrospectivo y participaron 5 hospitales universitarios y 2 centros privados de Francia donde se recopilaron 302 expedientes de pacientes con HAI tipo 1 desde 1988 hasta 2017. Se seleccionaron a 62 pacientes que cumplían con criterios de inclusión. Todos utilizaron durante su terapia de inducción o mantenimiento fármacos de primera línea, ya sea corticoesteroides junto con azatioprina o corticoesteroide más micofenolato mofetil. Además, contaban con una biopsia de hígado realizada al momento de su diagnóstico.  

Resultados: De los 62 pacientes incluídos, a 47 se les realizó una biopsia hepática de seguimiento después de cumplir con una mediana de tratamiento de 66.5 meses y una remisión bioquímica por una mediana de 49.7 meses (4.14 años) destacando los siguientes hallazgos:

  • El 53% de la población evidenció una buena respuesta histológica.
  • El 47% permaneció con actividad histológica.

Por este motivo se realizó una comparación entre estos 2 grupos y se demostró lo siguiente:

  • Los pacientes con buena respuesta histológica tenían mayor edad al momento del diagnóstico.
  • Contaban con fibrosis leve – moderada al momento del diagnóstico
  • Tenían niveles séricos de aspartato transaminasa (AST) más bajos previo al retiro de su tratamiento en comparación al otro grupo. 
  • El grupo de pacientes con niveles de aminotransferasas inferiores a 0,6 al valor superior de lo normal presentó una mejor remisión de la enfermedad. 

AST predice mejor respuesta
Por otro lado, en 34 pacientes que descontinuaron su tratamiento después de cumplir con una remisión bioquímica con una mediana de 48.6 meses la probabilidad de recaída fue de 13.4% a los 12 meses y de 28.9% a los 64 meses. Además, el grado de fibrosis disminuyó en 26 pacientes (55%), se mantuvo estable en 20 (43%) y empeoró en 1 paciente (2%). Determinando que, a nivel global, si hubo una mejoría significativa en el grado de fibrosis.

Conclusión: El estudio estableció que la normalización de los valores de aminotransferasas y gammaglobulina o IgG por un tiempo prolongado no es sinónimo de mejoría histológica. Sin embargo, se identificaron ciertos factores independientemente predictivos de una remisión histológica completa como lo son: la edad mayor, la presencia de fibrosis leve a moderada al momento del diagnóstico, así como los valores séricos de AST menores al0.6 de valor superior de lo normal al momento de realizar la biopsia de seguimiento. Además, el estudio confirmó que la ausencia de actividad inflamatoria y de necrosis en la biopsia hepática de seguimiento es predictivo de un alto índice de ausencia de recaídas en los pacientes que padecen HAI, con hasta un 90% de respuesta sostenida a los 5 años. Además, se concluyó que el tratamiento inmunosupresor no solo previene la progresión de la HAI en aquellos pacientes que presentan una respuesta bioquímica completa, sino que también permite una regresión significativa de la fibrosis hepática incluso en pacientes ya clasificados con cirrosis hepática.

Los autores comentan adicionalmente que este estudio brinda un nuevo enfoque en cuanto a la duración y el control de los valores de las pruebas séricas de seguimiento para establecer una remisión bioquímica completa. De esta manera, ciertos factores nos apoyaran a predecir cuales pacientes se encuentran en menor riesgo de padecer recaídas posteriores al retiro del tratamiento inmunosupresor. El uso de criterios bioquímicos más estrictos para considerar la remisión y si es posible la realización de una biopsia hepática de seguimiento que demuestre ausencia de actividad inflamatoria se asocian con un menor índice de recaídas a futuro. Sin embargo, cabe destacar que la decisión de realizar de una biopsia hepática debe ser individualizada y consultada con todos los pacientes. Finalmente, el seguimiento clínico y bioquímico estrecho es necesario posterior al retiro del tratamiento para poder detectar una recaída en etapas tempranas.

Remision de hepatitis 

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que este artículo tiene la virtud de incluir el tema de la fibrosis, un predictor de la sobrevida en diversos padecimientos del hígado. Por un lado, los autores demostraron que los pacientes con fibrosis leve a moderada (grados F1 a F2) logran mejores indices de remisión y lo mantienen por más tiempo. Por otro lado, comentan que la fibrosis puede remitir a través del tiempo, incluso cuando es de grados avanzados (F3-F4). Si bien que en este articulo se recurrió a la biopsia hepática para evaluar la fibrosis, otros autores (Hartl y colaboradores, 2018) han utilizado a la Elastografía Hepática como un método de medición de cambios de la fibrosis de menor riesgo, menor costo y que puede repetirse cada 6 meses. De acuerdo  a estos autores de Hamburgo Alemania, con más de 900 elastografías hepáticas en 125 pacientes con hepatitis autoinmune, el monitoreo de la fibrosis puede realizarse de manera exitosa con la elastografía. 

Finalmente, este artículo resalta el gran valor predictivo de una sencilla medición de transaminasas. Es decir, si el paciente conoce a través de los años los niveles de la transaminasa llamada TGP (ALT en inglés) y detecta que están por debajo de los valores de la normalidad y particularmente 0.6 veces por debajo del límite superior de lo normal, entonces ese sencillo y baratísimo hallazgo tendrá un gran valor predictivo de remisión de la enfermedad. Enhorabuena a los autores por este gran artículo. 

Referencias: 

1. Ben Merabet Y, Barbe C, Heurgue-Berlot A, Thévenot T, Minello A, Habersetzer F, Samuel D, Bernard-Chabert B, Weil-Verhoeven D, Renard P, Clot H, Di Martino V, Louvet H, Bresson-Hadni S, Thiéfin G. Sustained Remission After Treatment Withdrawal in Autoimmune Hepatitis: A Multicenter Retrospective Study. Dig Dis Sci. 2021 Jun;66(6):2107-2117. doi: 10.1007/s10620-020-06444-7. Epub 2020 Jun 30.
PMID: 32607807

2. Harrison L, Gleeson D. Stopping immunosuppressive treatment in autoimmune hepatitis (AIH): is it justifed (and in whom and when)? Liver Int. 2019;39:610–620.

3. Kanzler S, Gerken G, Löhr H, Galle PR, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2001;34:354–355.

4. Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C, et al. Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;62:642–646.

5. Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology. 1981;80:687–692.

6. Dhaliwal HK, Hoeroldt BS, Dube AK, et al. Long-term prognostic signifcance of persisting histological activity despite biochemical remission in autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol. 2015;110:993–999.

7. Hartl J, Ehlken H, Sebode M, et al. Usefulness of biochemical remission and transient elastography in monitoring disease course in autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2018;68:754–763.