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jueves, 13 agosto 2020
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Modular la proteína MCJ atenúa la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Introducción: Se estima que alrededor de 1.500 millones de personas sufren de hígado graso. Esta acumulación anómala de lípidos en el tejido hepático produce una respuesta inflamatoria y una posterior inducción de colágeno por las llamadas células estelares, lo que finalmente puede desembocar en el desarrollo de fibrosis y la disfunción grave del hígado.

El 15% de los pacientes con patología hepática leve progresa a estadios más avanzados de la enfermedad y con gravedad creciente, como son fibrosis, cirrosis y, finalmente, cáncer de hígado, en un porcentaje cercano al 10%. De hecho, datos epidemiológicos apuntan a que la incidencia de cáncer hepático derivado del hígado graso ha aumentado de forma significativa frente a otras etiologías históricamente prevalentes como las hepatitis víricas.


La proteína J controlada por metilación (MCJ) es un prometedor agente terapéutico para pacientes con hígado graso y estadios avanzados de enfermedad hepática, según ha podido demostrar un equipo del CIC bioGUNE, en Bilbao, España. 

La investigación ha sido realizada por el laboratorio Liver Disease de CIC bioGUNE, liderado por la doctora Malu Martínez Chantar, investigadora de CIC bioGUNE y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), en colaboración con la doctora Mercedes Rincón, de la Universidad de Colorado (Anschutz Medical Campus of Medicine), y del doctor Juan Anguita (CIC bioGUNE), dentro de un consorcio de formado por científicos nacionales e internacionales, tanto de hospitales como de centros de investigación básica y traslacional, como son: Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Geisel School of Medicine en Dartmouth (Estados Unidos), Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Enfermería de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces, Instituto de Investigación Sanitaria de La Princesa y Universidad de Colorado (Estados Unidos).

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El objetivo de este estudio es mostrar que el direccionamiento terapéutico de MCJ en el hígado con nanopartículas y ver si reducen de manera eficiente la acumulación de lípidos hepáticos y la fibrosis en múltiples modelos de ratones con hígado graso no alcohólico (NASH).

Material y Métodos: El estudio se realizó mediante un análisis de estudios preclínicos (modelos animales) en modelos de toxicidad de hígado graso con moléculas diseñadas y dirigidas al inhibidor de la cadena respiratoria mitocondrial MCJ.

Para examinar si la pérdida de MCJ también podría afectar, los ratones salvajes o wild type, es decir, sin mutaciones (WT) y MCJ se mantuvieron con una dieta deficiente en  metionina y colina (MCD) durante 3 semanas. La fibrosis hepática se determinó mediante el corte y tinción. 

Resultados: Encontraron una reducción de la esteatosis hepática y fibrosis NAFLD en ratones con deficiencia de MCJ. Debido a que MCJ es un regulador negativo del complejo mitocondrial I y la respiración mitocondrial, MCJ se expresa en el hígado, notablemente a niveles más altos en los hepatocitos que en otras células residentes en el hígado, como las células de Kupffer (células hepáticas de defensa). Por lo tanto, el papel de MCJ en la enfermedad del hígado graso usando ratones con deficiencia de MCJ y el modelo de ratón de dieta MCD de NASH donde la acumulación de lípidos en el hígado causa esteatosis seguida de fibrosis. Los ratones WT y MCJ KO se mantuvieron durante 2 semanas con la dieta MCD. El análisis histológico del hígado mostró una esteatosis profunda en ratones WT, pero se encontró una esteatosis mínima en ratones MCJ. El análisis de la acumulación de lípidos mostró una acumulación reducida de lípidos en los hígados de los ratones MCJ en relación con los ratones WT.

Conclusiones y Comentario: Este estudio muestra que la inhibición de MCJ surge como un enfoque alternativo para tratar la NAFLD. La enfermedad del hígado graso no alcohólico se considera la próxima gran epidemia de salud con una prevalencia mundial estimada del 25%. Aún no se han aprobado medicamentos y NAFLD sigue siendo una necesidad mayor no satisfecha. “La mitocondria es el principal orgánulo energético de nuestra célula y es esencial para metabolizar de forma activa la acumulación de lípidos que inducen una respuesta tóxica asociada a esta patología del hígado. Por tanto, la mitocondria es una de las primeras barreras de defensa de nuestro hígado y pierde su actividad en estadios avanzados de la enfermedad

Referencia:

Barbier-Torres, L., Fortner, K. A., Iruzubieta, P., Delgado, T. C., Giddings, E., Chen, Y., ... & Varela-Rey, M. (2020). Silencing hepatic MCJ attenuates non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) by increasing mitochondrial fatty acid oxidation. Nature Communications, 11(1), 1-15.

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas