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lunes, 16 mayo 2022

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ENFERMEDAD DE WILSON

Según Moreira y López San Román, la enfermedad de Wilson es una enfermedad congénita, transmitida por herencia autonómica recesiva (es preciso por tanto heredarla a la vez del padre y de la madre). Se caracteriza por la acumulación tóxica en el organismo de cobre procedente de la dieta, y esto ocurre especialmente en el hígado y en el cerebro. En condiciones normales la mayor parte del cobre ingerido (2-5 mg/día) se elimina por la bilis y sólo una pequeña cantidad por la orina. Los pacientes con enfermedad de Wilson presentan mutaciones en el gen ATP7B, localizado en el cromosoma 13, que codifica una proteína necesaria para eliminar el cobre sobrante desde el interior de la célula hepática a la bilis. Se han descrito más de 300 mutaciones del gen ATP7B implicadas en el desarrollo de la enfermedad. 

Según las Guías de la Asociación Europea para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (EASL), la enfermedad de Wilson es un trastorno genético que se encuentra en todo el mundo. La enfermedad de Wilson es más común de lo que se pensaba anteriormente, con una frecuencia genética de 1 de cada 90-150  mil personas y una incidencia (basada en los adultos que presentan síntomas neurológicos) de hasta 1 de cada 30.000 personas. Se han descrito más de 500 mutaciones diferentes en el gen ATP7B y  380 de estas mutaciones están relacionadas con la patogénesis de la enfermedad.

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SINTOMATOLOGÍA Y EDAD DE INICIO

La sintomatología de la enfermedad de Wilson puede presentarse a cualquier edad, aunque en la mayoría de los casos aparece entre los 5 y 35 años. El caso descrito más joven con cirrosis debida a la enfermedad de Wilson fue un paciente de 3 años de edad. En alrededor del 3% de los pacientes la sintomatología aparece más allá de la cuarta década, ya sea con enfermedad hepática o neurológica. Los pacientes de mayor edad diagnosticados superaban los 80 años. Puede manifestarse como enfermedad hepática, neurológica o psiquiátrica. La forma de afectación hepática, más frecuente en niños y adolescentes, presenta un espectro que va de la hepatitis crónica a la cirrosis. Suele cursar con síntomas inespecíficos como cansancio, pérdida de apetito o molestias abdominales, y el diagnóstico en estos casos se debe sospechar en cualquier paciente de edad inferior a 40 años que presente elevación persistente de transaminasas, una vez descartadas otras causas de enfermedad hepática. En ocasiones el debut de la enfermedad se produce en forma de fallo hepático agudo grave, con ictericia, alteración de la coagulación y encefalopatía hepática (alteración de la consciencia). En estos casos, suele existir también anemia por destrucción intravascular de glóbulos rojos e insuficiencia renal.

Wilson sintomas

La presentación neurológica se observa generalmente en adolescentes de mayor edad o adultos jóvenes, predominando los síntomas del tipo de alteraciones del habla, tartamudeo, temblores, dificultad para tragar, para andar y falta de coordinación motora. También pueden presentar rigidez, espasmos musculares y pérdida de expresión facial. No se produce afectación del intelecto. La mayoría de los pacientes con síntomas neurológicos tiene además afectación hepática, que a menudo es asintomática, y depósitos de cobre en la córnea detectables con una exploración oftalmológica (se le llama anillo de Kayser-Fleischer y se observa con poca frecuencia). En un 10-20% de los pacientes con manifestaciones neurológicas se detectan trastornos psiquiátricos como depresión, alteraciones conductuales compulsivas y fobias.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico precoz de la enfermedad de Wilson es fundamental, debido a la elevada morbi-mortalidad asociada a esta entidad y a la existencia de un tratamiento específico muy eficaz. Dada la escasa especificidad de los síntomas presentados por los pacientes, para llegar al diagnóstico es esencial un alto índice de sospecha clínica, así como la información aportada por las pruebas de laboratorio. No existe ninguna prueba aislada con la adecuada sensibilidad y especificidad para establecer el diagnóstico de enfermedad de Wilson en todos los casos, y será necesaria la correcta interpretación combinada de la información obtenida en las diferentes pruebas complementarias. La exploración oftalmológica con lámpara de hendidura permite detectar el anillo de Kayser-Fleischer. Aparte de las alteraciones inespecíficas en las pruebas habituales de función hepática como la elevación de las transaminasas, que suele motivar el inicio del estudio del paciente, los parámetros bioquímicos anormales que se pueden encontrar más específicamente en un paciente con enfermedad de Wilson son: niveles de cobre y ceruloplasmina plasmática bajos, excreción urinaria de cobre basal y tras estimulación con D-penicilamina aumentada y concentración de cobre intrahepática aumentada. Esta última determinación se considera el procedimiento diagnóstico más específico, pero requiere la realización de una biopsia hepática. Al tratarse de un procedimiento invasivo se considera indicado en casos en los que no ha sido posible llegar al diagnóstico mediante otras pruebas menos agresivas. Actualmente, en la práctica clínica diaria, el estudio genético para detectar alguna de las mutaciones conocidas del gen ATP7B está indicado, antes de instaurar un tratamiento para toda la vida, en casos dudosos tras haber analizado los resultados de los estudios clínicos y bioquímicos clásicos.

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TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad de Wilson debe iniciarse lo antes posible y mantenerse de por vida, incluso durante los embarazos. La suspensión del tratamiento puede precipitar un empeoramiento del paciente en forma de fallo hepático agudo grave con necesidad de trasplante hepático. Con el tratamiento actual, los pacientes asintomáticos nunca desarrollarán síntomas y la mayoría de los sintomáticos experimentaran mejoría o resolución de sus síntomas. La D-penicilamina, un agente quelante del cobre que estimula su eliminación por la orina, es el fármaco más utilizado. Es muy eficaz, pero presenta con cierta frecuencia efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. Por este motivo, es indispensable una estrecha monitorización del mismo, especialmente en las primeras fases del tratamiento. Los pacientes que no toleran el tratamiento con D-penicilamina pueden ser tratados con trientina, otro fármaco quelante con menos efectos secundarios (no está disponible en México). En los pacientes asintomáticos o en aquellos que han recibido tratamiento con D-penicilamina o trientina inicialmente con buena respuesta, se puede instaurar un tratamiento de mantenimiento con sales de zinc. Estas actúan inhibiendo la absorción intestinal del cobre, han demostrado su eficacia como tratamiento de mantenimiento y tienen menos efectos adversos que los quelantes. Habitualmente se emplea sulfato o acetato de zinc.

En un reciente estudio de la Universidad de Gagliari en Monserrato Italia, el doctor Pierpaolo Coni y colaboradores realizan una extensa revisión de publicaciones sobre la enfermedad. Destacan que los medicamentos más exitosos son los agentes quelantes (que fijan y permiten eliminar al cobre) como la Penicilamina o bien el más sencillo Zinc oral. Para el control de los síntomas hepáticos y neurológicos, la eficacia de la D-penicilamina es similar a la del Zinc oral, con menor costo y mejor tolerancia. En México se consigue como Gluconato de Zinc en presentación de 50 mg. 

El trasplante hepático puede ser una alternativa para los casos con falla hepática aguda o bien para aquellos con enfermedad crónica descompensada. Las alteraciones neuropsiquitricas no deben considerarse como un criterio para decidir un trasplante. En todo caso, la indicación de un trasplante debe apegarse a los criterios habituales, siguiendo los puntajes de MELD o en el caso de los niños los puntajes de la clasificación de Kings (ver referencia 4), que permiten seleccionar adecuadamente la prioridad de un paciente a un trasplante.   

Además del tratamiento farmacológico, los pacientes deben evitar alimentos ricos en cobre, como vísceras animales, marisco, cacao, chocolate, gelatinas, nueces, setas y soja.

CRIBADO O DETECCIÓN DE FAMILIARES ASINTOMÁTICOS

Los hermanos de un paciente con Wilson tienen un riesgo de padecer la enfermedad del 40% y los hijos del 0,5%. En general, se recomienda estudiar a los familiares de primer grado con edades comprendidas entre los 3 y los 40 años, mediante pruebas de función hepática, niveles de ceruloplasmina plasmática y excreción de cobre urinaria en 24 horas. Sin embargo, si se conoce la mutación del paciente diagnosticado de enfermedad de Wilson, el estudio genético es el método más fiable para identificar a los familiares afectos.

Referencias:

1. Coni P, Pichiri G, Lachowicz JI, Ravarino A, Ledda F, Fanni D, Gerosa C, Piras M, Coghe F, Gibo Y, Cau F, Castagnola M, Van Eyken P, Saba L, Piludu M, Faa G. Zinc as a Drug for Wilson's Disease, Non-Alcoholic Liver Disease and COVID-19-Related Liver Injury. Molecules. 2021 Oct 31;26(21):6614.

2. Moreira VF, López San Roman A, Rev  Esp Enferm Dig 2010;102(1):55.

3. Saroli Palumbo C, Schilsky ML. Clinical practice guidelines in Wilson disease. Ann Transl Med. 2019 Apr;7(Suppl 2):S65.

4. Dhawan A, Taylor RM, Cheeseman P, et al. Wilson's disease in children: 37-year experience and revised King's score for liver transplantation. Liver Transpl 2005;11:441-8. 10.1002/lt.20352